雷迪帕韦杂质的制备方法

背景及概述^[1]

雷迪帕维，英文名：Ledipasvir。雷迪帕维是吉利德抗丙肝重磅产品Harvoni的复方组合的成分之一，NS5A抑制剂抑制剂。Harvoni是美国吉利德研制的抗HCV药物，是个批准用于治疗基因1型丙肝感染，且不需要联合干扰素或利巴韦林的全口服抗丙肝方案。Harvoni既可以单药使用，也可以和其它口服制剂比如利巴韦林联合使用。Harvoni获得FDA“优先评审”资格，也是第7个获得“突破性药物”资质的药物。雷迪帕韦合成过程中会产生雷迪帕韦杂质，影响雷迪帕韦质量。

制备^[1]

雷迪帕韦杂质制备如下：

1）式(A)化合物至式（B）化合物反应：a）R28反应釜中加入丙酮(277.0kg)，搅拌下投入式（A）化合物(30.05kg，84.037mol)、(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸(22.35kg)、碳酸钾(23.3kg，2.0eq)、碘化钾(1.35kg，0.1eq)，搅拌升温至60℃，回流，反应3h。用TLC监测，展开剂为PE（石油醚）：EA（乙酸乙酯）=4：1，测得Rf(A)=0.6，Rf(B)=0.3。待式（A）化合物反应完全后，浓缩反应液至液滴状态，回收丙酮(165.0kg)。b）将上述反应液搅拌降温至室温（20~25℃），投入甲苯(403.0kg)和水(230.0kg)，继续搅拌15min，静置15min，分层，水层无色且检测无料后直接排除，有机相投入水(230.0kg)，搅拌15min，静置15min，分层。将有机相浓缩2~3h至水分小于0.1%(测试值0.04%)，回收甲苯(257.0kg)。

2）式(B)化合物至式（C）化合物反应：a）1000LR28反应釜，投入醋酸铵(52.0kg，8.0eq)、2-甲氧基乙醇(27.0kg，3.6eq)，搅拌升温至90℃，搅拌反应10~15h直至反应完成，用HPLC进行检测，式（C）化合物的保留时间为14.588min；b）降温至20~25℃，配制5%碳酸氢钠水溶液，其中碳酸氢钠(23.0kg)、水(440.0kg)，将该溶液加入反应，注意排气，搅拌30min，升温至50~55℃，继续搅拌30min，降温至室温，离心，水洗得式（C）化合物43.0kg，50~55℃烘干得38.7kg（1）和2）两步收率为85.1%）。

3）式(C)化合物至式（D）化合物反应：a）反应釜放入水(135.0kg)，搅拌下投入碳酸氢钠(27.0kg)、乙二醇二甲醚(300.0kg)、C(32.0kg)、G(30.0kg)、三苯基膦(1.2kg)、醋酸钯(0.6kg)，升温至85℃回流，关闭氮气，继续回流反应4~10h，反应过程用TLC和HPLC监控，展开剂为PE（石油醚）：EA（乙酸乙酯）=2：1，测得Rf(C)=0.6，Rf(D)=0.05，式（D）化合物的HPLC的保留时间为12.668min。b)反应完成后，有机相减压浓缩回收乙二醇二甲醚和水的混合液(320.0kg)，投入乙酸乙酯(310.0kg)，50~60℃搅拌30min，滤槽铺上一层滤纸，然后铺上滤袋，再铺上硅胶(30.0kg)；用乙酸乙酯(150.0kg)冲洗，然后经滤槽，再用乙酸乙酯(180.0kg)冲洗，滤液浓缩，回收乙酸乙酯(522.0kg)。

式（D）化合物(雷迪帕韦杂质)的NMR数据如下：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.02(d，J=52Hz，1H)，8.07-7.73(m，7H)，4.95(d，J=20Hz，1H)，3.51-3.42(m，1H)，3.35(s，1H)，2.33-2.23(m，1H)，1.99-1.84(m，1H)，1.41(s，4H)，1.17(s，5H)，0.66-0.42(m，4H)。

主要参考资料

[1] CN201610961109.0一种雷迪帕韦中间体的制备