卡帕诺生的制备方法

背景及概述^[1]

卡帕诺生可用作医药合成中间体。

制备^[1]

卡帕诺生的制备如下：

将5.334kg(24.90mol)的2-[4-(2-羟基乙氧基)苯亚甲基]丙二腈(XI)和1.309kg(13.07mol)的2-氰基硫代乙酰胺(XII)悬浮在27.4kg(34.8l)的甲醇中。将悬浮液温热至40℃，并在最多40℃下计量加入3.779kg(37.35mol)的三乙胺。将混合物在40℃下再搅拌3h并冷却至室温。将3.147kg(12.45mol)的4-(氯甲基)-2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑(XIV)添加至深棕色溶液，并将容器内容物在室温下搅拌过夜。将现存的悬浮液冷却至5℃，通过过滤分离并用共计11.7kg(14.85l)的甲醇洗涤。将湿产物在真空干燥箱中在50℃下干燥。这产生4862g或理论值的75.1%的作为米色-浅绿色固体的2-氨基-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二甲腈(卡帕诺生，含量95.5%，ESTD)。HPLC方法A：保留时间约14.1min。

应用^[1]

卡帕诺生可用于制备其他化合物，如发生如下反应：

在室温下，将1.75kg(7.68mol)的氯化苄基三乙基铵溶解在14.0kg(17.8l)的乙腈中。添加2.0kg(3.846mol)的2-氨基-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二甲腈(卡帕诺生)。然后将1.66kg(12.35mol)的氯化铜(II)添加至悬浮液，用1.00kg(1.27l)的乙腈冲洗，并将混合物温热至50℃。在该温度下，计量加入793g(7.69mol)的亚硝酸叔丁酯，用1.00kg(1.27l)的乙腈冲洗。将容器内容物在50℃下再搅拌3h，冷却至室温并与9.0kg(10.0l)的乙酸乙酯和10kg(10l)的水一起搅拌。沉降之后，将水相分离出来并将有机相用10kg(10l)的水一起再一次搅拌。再次沉降之后，移除水相。第三次，用10kg(10l)的水洗涤有机相，并再添加3.6kg(4.0l)的乙酸乙酯。在300毫巴和最多42℃的内部温度下，从有机相移除15.5l的馏出物。将9.6kg(12.1l)的甲醇添加至残留的悬浮液，并将容器内容物在回流下(约67℃)搅拌1h。用抽吸过滤所得悬浮液并用共计8kg(10.1l)的甲醇洗涤。将湿产物在真空干燥箱中于50℃下干燥过夜，直到重量保持恒定。这产生1636g或理论值的78.8%的作为赭色粉末的2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二甲腈。

主要参考资料

[1] (CN107531688) 用于制备Ｌ‑丙氨酰‑L‑丙氨酸2‑{4‑[2‑({[2(4‑氯苯基)‑1,3‑噻唑‑４‑基]甲基}硫烷基)‑3,5‑二氰基‑6‑(吡咯烷‑1‑基)吡啶‑4‑基]苯氧基}乙酯单盐酸盐的方法