碘克沙醇的制备

概述^[1]

碘克沙醇（Iodixanol），化学名称为5,5'‑((2‑羟基‑1,3‑丙烷)双(乙酰亚氨))双(N,N'‑二(2,3‑二羟基丙基)‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺，由挪威Nycomed公司研发，是一种新型的非离子型X‑射线造影剂（渗透压为290mosmol/kg），是唯一一个在血管内应用时与血浆等渗的造影剂，1995年在德国率先上市，2002年进入我国市场销售。

近年来许多研究表明，碘克沙醇较其它造影剂来说，能有效地降低对比剂并发症的发生率，是一种更为安全有效的造影剂。碘克沙醇通过直接注射进入血液来发挥药效，且剂量大，因此对碘克沙醇原料药的质量有很高的要求。进而对其整个碘克沙醇合成和分离纯化工艺有很高的要求。

这种非离子型X射线造影剂的生产包括化学制造（初级生产（级生产，primary production））和药物制剂制造（次级生产（第二级生产，secondary production））；碘克沙醇的初级生产包括多步骤化学合成并通过纯化工艺完成。用于注射的碘克沙醇以非常高的剂量直接注入人体血管中，这意味着在次级生产中作为原料使用的碘克沙醇需要具有非常高的质量。因此，碘克沙醇的纯度应适宜地甚至高于美国药典（USP）的标准。尽管如此，商业医药产品的初级生产的效率和经济同样重要。因此，碘克沙醇化学合成和纯化工艺的改进非常重要。

制备^[2]

1）合成中间体“碘克沙醇‑1”：

实验步骤：在反应釜中加入化合物I（4 kg, 5.674 mol）、对甲苯磺酸（1.08 kg， 5.674 mol）、乙酸酐（5.36 L）和乙酸（530 ml），搅拌使溶解，加热反应1h后停止加热，用冰水浴冷却至室温。外用冰水浴降温，边搅拌边缓慢滴加氨水（8 L），析出大量白色固体。倾倒出液体，抽滤，用蒸馏水洗涤固体。加入8L甲醇溶解固体，滤饼用1 L甲醇溶解，合并甲醇相。加入无水硫酸钠干燥。1h后，抽滤除去硫酸钠，滤液减压蒸干溶剂，得到白色固体即中间体“碘克沙醇‑1”（4.93 kg，收率95%）。

2）合成中间体“碘克沙醇‑2”：

反应步骤：在反应釜中，加入中间体“碘克沙醇‑1”（5.2 kg）、甲醇（13 L）和水（2.6 L），搅拌溶解，边搅拌边滴加氢氧化钠溶液，加热反应0.5 h后，TLC监控。反应完全，用浓盐酸调节pH至7，搅拌析出过夜。抽滤，洗涤滤饼，干燥后，得到白色固体即中间体“碘克沙醇‑2”（4.03 kg，收率95%）。

3）合成碘克沙醇：

反应步骤：将氢氧化钾（112.7g, 2 mol），中间体“碘克沙醇‑2”（1 kg, 1.33mol）溶于水中（1.25 L）。加入磷酸二氢钾（45.5g）和磷酸氢二钾（106.9g）搅拌一会儿，加入环氧氯丙烷（68.1 g, 0.8 mol），搅拌反应48h后，取样检测，碘克沙醇的HPLC收率为92%。向反应体系中滴加浓盐酸将溶液PH值调至7,加入3 Kg强酸性离子交换树脂后搅拌1h后过滤、洗涤，母液中加入3 kg强碱性离子较换树脂后搅拌1h后过滤、洗涤，将母液减压浓缩得到白色固体状碘克沙醇粗品，将该粗品用甲醇和水混合溶剂重结晶得到白色固体状碘克沙醇精品782 g(液相纯度为99.6%)。

主要参考资料

[1] 田晓辉, 李杨, 冯新顺, 丁小明, 薛武军, & 田普训. (2012). 碘克沙醇和Ficoll-400纯化成人胰岛的效果对比. 2012中国器官移植大会论文汇编.

[2] 王川川, 黄清海, & 刘建民. (2015). 国产碘克沙醇注射液在神经介入中安全性和有效性的多中心试验. 中国脑血管病杂志(11), 577-580.

[3] 王玮, 徐康洁, 张保翠, 李建辉, 杨俊哲, & 王慧慧等. (2017). 100kvp条件下碘克沙醇(270mgi/ml)应用于肾动脉cta检查中的研究. 临床放射学杂志, 36(10), 1518-1522.