阿达帕林的制备

背景及概述^[1][2]

阿达帕林(adapalene)，化学名为6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，为芳香基丙酸衍生物，一种新的萘甲酸衍生物，属第三代维甲酸类药物，是选择性β-视黄酸受体激动剂，临床上用于治疗痤疮和银屑病。文献US4717720报道了阿达帕林实验室合成，以对溴苯酚为原料，经取代、甲基化、偶联和水解四步合成得到产品，收率为36.95％，工业化生产困难，而且成本高，三废严重。

美国专利US4717720公开了阿达帕林的一种合成方法，它首先是制备2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚，然后将其制备成格氏试剂，再与无水ZnCl2反应制得有机锌试剂。所得的有机锌试剂与6-溴-2-萘甲酸甲酯在有机膦支持的镍催化剂（NiCl2/dppe）催化下进行Negishi交叉偶联反应得到6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧苯基]-2-萘甲酸甲酯，最终水解得到目标产物阿达帕林。其反应式为：

但是，这种合成方法的主要缺陷是6-溴-2-萘甲酸甲酯的价格昂贵，而且在偶联反应时由于使用有机锌试剂需要严格的无水无氧操作；反应后化学计量的锌盐对环境的污染大并且处理困难。这些问题在工业化生产时尤为突出。

美国专利US7345189公开了4-甲氧基-3-金刚烷基苯硼酸与2-烷氧羰基-6-萘酚对甲苯磺酸酯在有机膦配体支持的镍催化剂催化下进行Suzuki偶联得到阿达帕林甲酯，然后再经水解得到目标产物阿达帕林。其反应式为：

此合成方法，一方面，使用价格相对低廉的2-烷氧羰基-6-萘酚对甲苯磺酸酯代替了价格昂贵的6-溴-2-萘甲酸甲酯；另一方面，用4-甲氧基-3-金刚烷基苯硼酸代替了相应的有机锌试剂，大大简化了操作步骤。使用芳基硼酸的Suzuki偶联技术合成阿达帕林反应条件温和，解决了Negishi偶联反应操作条件苛刻的问题。但是，芳基硼酸一般需要在很低的温度下（-50℃以下）由芳基格氏试剂与硼酸酯反应才能以较好的收率得到芳基硼酸；当温度高于-30℃时，需要采用微型反应器等特殊技术设备，否则收率很低。

这些苛刻的合成条件使芳基硼酸的生产成本很高，价格昂贵。而正是芳基硼酸的高昂成本使得这一技术在工业上实施的可行性差。芳基格氏试剂与硼酸酯的反应一般主要生成芳基硼酸和二芳基亚硼酸混合物；但当温度高于20℃后，芳基格氏试剂与硼酸酯的反应主要生成的是二芳基亚硼酸，因此二芳基亚硼酸可以在温和的条件下制备，其生产成本低远低于芳基硼酸。此外，为了提高偶联产物6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧苯基]-2-萘甲酸酯的收率，镍催化体系中一般需要加入过量的有机膦配体，但却回收困难。

制备^[2]

方法一：

1.2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚的制备

在500ml反应釜中加入14.02g对溴苯甲醚、11.4g1-金刚醇和250ml二氯甲烷，搅拌溶解后，常温滴加3.75ml浓硫酸，在常温下反应8小时。将反应混合物倾倒至250ml水中，静置分层，二氯甲烷层用饱和碳酸氢钠溶液20ml，洗涤三次，再用水洗涤至中性，分离下层有机相，减压浓缩得粗品。将粗品用适量石油醚溶解，经过硅胶过滤，用适量石油醚洗涤，将洗脱液真空脱溶后得18.3g白色固体，收率76.1％，熔点：136-137℃。

2.6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯的制备

在一500ml反应釜中加入4g镁屑、120ml四氢呋喃，慢慢滴加18gl，2-二溴乙烷，待反应引发后慢慢加入16.1g2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚，使反应液保持微沸状态。加毕，回流反应2小时，冷却至室温，加入溶有24g无水氯化锌的四氢呋喃溶液，并继续搅拌反应1小时。然后向反应混合物中加入8.8kg(3.32mol)6-溴-2-萘甲酸甲酯及0.6gNiCl2/DPPE催化剂，于室温搅拌反应2小时，将反应液倒入250ml水中，用二氯甲烷萃取(3×250ml)，分离有机相，有机相用水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得粗产品。将粗产品用乙酸乙酯重结晶得0.878kg白色固体，收率85％，熔点：220-222℃。

3.阿达帕林的制备

在250ml的四口烧瓶中加入2.2g的6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2萘甲酸甲酯和50ml的四氢呋喃，加热使之溶解，再加入配好的氢氧化钾溶液(50ml水和2gNaOH)，回流反应2小时(TLC跟踪反应)，待反应完全后，浓缩脱除四氢呋喃，温度升至80℃结束脱溶。向残留物中加入100毫升水，过滤得固体，水洗至中性，将固体加入100毫升水中，用浓盐酸酸化至pH1，并搅拌1.5小时，过滤得粗品。粗品用醋酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂重结晶得到产品1.9g，收率为89.3％。

方法二：

（1）在氮气氛围下，向带有回流装置的反应器内加入356g（1.0摩尔）2-甲氧羰基-6-萘酚对甲苯磺酸酯、332g（0.65摩尔）二(4-甲氧基-3-金刚烷基苯基)硼酸、533g（2摩尔）三水合磷酸钾、6.5g（0.01摩尔）双三苯基膦氯化镍和2.2g（0.01摩尔）N-甲基-N’-丁基咪唑溴化铵盐和1.0L甲苯溶剂，搅拌下在120℃反应至结束，将反应液冷却至室温。

（2）用饱和盐水洗涤步骤（1）得到的反应液，分出有机相，干燥后常压蒸馏回收溶剂，将所得固体用甲苯重结晶，冷却后析出固体，过滤，得到6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯。

（3）将160g（4摩尔）的氢氧化钠用0.5L甲醇溶解，加入步骤（2）得到的6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯中，加热回流至6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯反应完全。

（4）常压下蒸馏去除有机溶剂，调节pH为1，抽滤，得到阿达帕林367g。

主要参考资料

[1] 许扬, 陈德宇, 熊霞, 李福民, 杨保华, & 黄忠奎等. (2001). 阿达帕林凝胶治疗寻常型痤疮. 中华皮肤科杂志, 34(5), 409-409.

[2] 张锡宝, & 赵辨. (1999). 阿达帕林——治疗痤疮的新药. 临床皮肤科杂志(2), 132-132.

[3] 朱竹青. (2015). 阿达帕林凝胶联合夫西地酸乳膏治疗轻中度痤疮疗效观察. (Doctoral dissertation, 重庆医科大学).