3-氨基-6-氯吡啶-2-羧酸甲酯的制备

背景及概述^[1]

3-氨基-6-氯吡啶-2-羧酸甲酯可用作医药合成中间体。如果吸入3-氨基-6-氯吡啶-2-羧酸甲酯，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

制备^[1]

步骤1：3-氨基-6-氯-2-碘吡啶的制备

将5-氨基-2-氯吡啶（3.0g）溶于DMF（40mL）中，加入N-碘代琥珀酰亚胺（5.25g），反应混合物为在室温下搅拌3小时。将水和MTB-醚加入到反应混合物中，分离各层，将有机层用水洗涤3次，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。通过柱色谱（硅胶60，己烷/乙酸乙酯=3：1）纯化残余物，得到4.80g式的标题化合物，为橙色固体。Rf=0.30。

步骤2：3-氨基-6-氯-2-（2-呋喃基）吡啶的制备

将3-氨基-6-氯-2-碘吡啶（1.78g），2-呋喃硼酸（1.17g）和碳酸钠（1.11g）悬浮在甲苯（23mL），THF（23mL）的溶剂混合物中。）和水（7毫升）。使用随后的蒸发将混合物脱气并用氮气（5x）冲洗并加入四（三苯基膦）钯（0）​​（808mg）。将反应混合物在90℃下搅拌7小时，在室温下搅拌14小时。加入2-呋喃硼酸（783mg）后，将混合物在90℃下再搅拌4小时，然后加入另一份2-呋喃硼酸（390mg）并将反应混合物在90℃下搅拌5.5小时。

在室温下搅拌15小时后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。通过柱色谱（硅胶60，己烷/乙酸乙酯3：1）纯化残余物，得到1.26mg下式的标题化合物，为米色固体。该化合物含有~10％3-氨基-6-氯-2-碘吡啶，无需进一步纯化即可用于下一步骤。Rf=0.25。

步骤3：3-氨基-6-氯-吡啶-2-羧酸的制备

将3-氨基-6-氯-2-（2-呋喃基）吡啶（1.06g）溶解在丙酮（25mL）中并在冰浴中冷却至0℃。向该溶液中逐滴加入由高锰酸钾（2.57g）在水（40mL）中制备的溶液。加完后，将反应混合物温热至室温并搅拌数小时。将混合物再次冷却至0℃，加入第二份高锰酸钾（858mg）的水（15mL）溶液，除去冷浴。搅拌2小时后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，将滤饼小心地用水，甲醇和乙酸乙酯洗涤，并在旋转蒸发器上浓缩至约20mL。

加入2N氢氧化钠溶液以将pH值调节至~12并将水层用MTB-醚洗涤2次。通过加入6N盐酸将水层调节至pH~2，并用MTB-醚萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到636mg下式的标题化合物，为棕色固体。该化合物仍然含有~30％的未知杂质，不经进一步纯化即可用于下一步骤。

步骤4：制备3-氨基-6-氯-吡啶-2-甲酸甲酯

将3-氨基-6-氯-吡啶-2-甲酸（636mg）悬浮在甲醇（8mL）中并加入甲苯（22mL）。将（三甲基甲硅烷基）重氮甲烷（2.0M的己烷溶液，2.4mL）溶液缓慢加入到反应混合物中。在室温下搅拌1小时后，加入另一部分（三甲基甲硅烷基）重氮甲烷（550μl）并将混合物再搅拌45分钟。将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用2N盐酸，饱和碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。通过柱色谱（硅胶60，氯仿/乙酸乙酯50：1）纯化残余物，得到365mg式的标题化合物，为黄色固体。Rf0.30。

1H-NMR（CDCl3TMS）δ（ppm）： 3.96（3H，s）， 5.82。（2H，brs）， 7.05（1H，d，J=9Hz）， 7.23（1H，d，J=9Hz））。

主要参考资料

[1] PCT Int. Appl., 2008130021, 30 Oct 2008