潘托拉唑钠的制备方法

背景及概述^[1][2]

潘托拉唑钠是治疗消化性溃疡和急性胃黏膜病变所致出血的一种安全、有效的药物，对消化性溃疡和反流性食道炎有很高治愈率。其注射用粉针剂由德国百克顿（Byk Gulden）药厂（现更名为武田药厂）率先研制成功，于1994年10 月在南非首次上市，商品名为潘妥洛克。

制备方法^[1]

①、泮托拉唑钠中间体IV的合成

向反应釜中加入水（溶剂），搅拌下分次加入氢氧化钠（中和剂），27-30℃搅拌溶解，加 入起始反应物III （起始物料），27-30℃搅拌溶解，控制滴加速度在2.0～2.9小时内加入II （起始物料）的水溶液。II与III的反应是：起始物料III上的巯基上的氢被起始物料II取代， 同时失去一分子氯化氢。滴加完毕后继续25-30℃搅拌反应3小时，监测原料III基本反应完 毕。离心，滤饼用纯化水分次洗涤，甩干，得到泮托拉唑硫醚湿品IV(固体)。湿品不必干燥直 接投入下一步反应。

②、泮托拉唑钠粗品V的合成

乙酸乙酯（有机溶剂，萃取剂）加入反应釜中，加入上步反应产物IV，0～10℃冷却，搅拌 溶解完全。控制滴加速度2小时内滴加完次氯酸钠（氧化剂）的混合溶液（氢氧化钠，溶于水 中，再加入9~10%次氯酸钠溶液）至上述溶液中，滴完后继续搅拌反应5小时。反应完后加入 硫代硫酸钠（还原剂）溶液（硫代硫酸钠），搅拌20分钟左右。分液，水相再用乙酸乙酯萃取 （萃取剂，萃取产物泮托拉唑钠粗品V），合并有机相。回收乙酸乙酯（kg）至尽。向残留物中加入丙酮，室温搅拌析晶，再冷却至0～10℃下搅拌析晶2小时，离心，滤饼丙酮打浆洗涤，离 心，得泮托拉唑钠了粗品V，粗品不必干燥直接投入下一步精制。

③、粗品精制得产品

将丙酮（有机溶剂）加入到反应釜中，加入上述粗品V，搅拌下将氢氧化钠溶液加入至上 述悬浮溶液中（氢氧化钠溶于水中），加入活性炭（吸附剂），加热回流搅拌39分钟。趁热过 滤，滤液转移至析晶釜中。搅拌下缓慢降温析出固体，室温搅拌2小时，再降温至0～10℃继 续搅拌5小时。离心，液体蒸馏回收丙酮。结晶固体用丙酮打浆洗涤，离心。固体在55±2℃真 空干燥19小时。

制剂^[2-3]

一、超细粉体冻干制剂：

取0.4mol的2-溴-3,4-二甲基吡啶为原料与CuCN反应生成3,4- 二甲氧基-2-氰基吡啶，接着在氢氧化钠存在条件下水解并与重氮甲 烷甲基化生成甲基酯。中间体甲基酯经过还原，接着氯化生成2-氯 甲基-3,4-二甲基吡啶盐酸盐。然后在乙醇溶液中缩合生成硫醚物， 最后在二氯甲烷溶液中被间氯过氧苯甲酸氧化生成泮托拉唑钠粗产物，测得泮托拉唑钠含量为86.78%。

在10℃温度下，想泮托拉唑钠粗产物中加入无水甲醇，搅拌， 抽滤除去甲醇溶液，获得喊泮托拉唑钠的滤饼，无水甲醇的量为泮托 拉唑钠体积的75%，然后再进行剧烈搅拌，形成浆状物，然后抽滤除 去甲醇溶液，获得喊泮托拉唑钠的滤饼，并用甲醇洗涤3次，每次洗 涤用甲醇的体积占浆状物或悬浮物体积的1/4,。该步骤中，抽滤获 得的甲醇溶液以及洗涤获得的甲醇溶液循环使用。因此，少量溶于甲 醇中的泮托拉唑钠仍可以进一步得到处理。

将含有泮托拉唑的滤饼溶于水中，所获得的水溶液升温至70℃， 保持1小时，然后加入无水乙醇，使水溶液与无水乙醇的体积比为 1:2.先以5℃/小时速度均匀降至35℃，再以7℃/小时速度均匀降至 0℃。在此过程中有晶体慢慢洗出，放置3小时后，过滤，用甲醇洗 涤，在40℃和真空度为0.09MPa的真空干燥箱中干燥12小时，得到 36.68g泮托拉唑钠精制品。检测纯度为99.85%。

将干燥的泮托拉唑钠用气流粉碎成超细粉体，进行回收，包装， 获得泮托拉唑钠超细粉体成品。

二、微丸型泮托拉唑钠肠溶胶囊：

微丸型泮托拉唑钠肠溶胶囊的制备方法，该方 法包括如下步骤：

步骤1，在纯化水中搅拌下缓慢加入羟丙基甲基纤维素溶解，再依次加入无水碳酸钠、吐温-80、十二烷基硫酸钠，溶解完全后再加入泮托拉唑钠，将纯化水补加至所需量，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液，将空白丸芯置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣，干燥，过14目和24目筛，得到包覆主药层的微丸；

步骤2，在纯化水中搅拌下缓慢加入羟丙基甲基纤维素溶解，再依次加入无水 碳酸钠、二氧化钛，将纯化水补加至所需量，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液，将包覆主药层的微丸置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣，干燥，过14目和24 目筛，得到包覆隔离层的微丸；

步骤3，在纯化水加入柠檬酸三乙酯、滑石粉，搅拌均匀；在另一纯化水加入 聚丙烯酸树脂，搅拌均匀；将上述两种液体混合，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液， 将包覆隔离层的微丸置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣，干燥，过14目和 20目筛，得到包覆肠溶层的微丸；

步骤4，在纯化水中搅拌下缓慢加入羟丙基甲基纤维素溶解，再依次加入二氧化钛、色素，将纯化水补加至所需量，搅拌均匀，过80目筛得到包衣液，将40～60％的包覆肠溶层的微丸置于流化床包衣装置中进行底喷上药包衣，干燥，过14目和20目筛，得到包覆色素层的微丸；

步骤5，将上述包覆色素层的微丸与其余未进行色素层包覆的包覆肠溶层的微丸混合均匀，将混合后的泮托拉唑钠微丸装入胶囊壳，即得到微丸型泮托拉唑钠肠溶胶囊。

主要参考资料

[1] CN201710050976.3 一种泮托拉唑钠生产工艺

[2] CN201410059734.7 一种泮托拉唑钠特种超细粉体冻干制剂及其制备方法

[3] CN201510075864.4 微丸型泮托拉唑钠肠溶胶囊及其制备方法