7-叔丁氧基羰基-7-氮杂螺[3.5]-2-壬醇的制备方法

发布日期:2020/10/18 17:56:53

背景及概述^[1]

7-叔丁氧基羰基-7-氮杂螺[3.5]-2-壬醇可用作医药合成中间体。

制备^[1]

7-叔丁氧基羰基-7-氮杂螺[3.5]-2-壬醇的制备如下：

(1)4-亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物6-1)的制备。

0℃下，向乙醚(90mL)中加入甲基三苯基溴化膦(14.7g，40.5mmol，1.35当量)和叔丁醇钾(4.38g，39mmol，1.3当量)，加完后室温搅拌2小时。反应液用冰浴冷却，将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.98g，30mmol)溶于乙醚(30mL)并滴加到上述反应液中，室温反应过夜。过滤，旋干，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)得无色油状液体5.2g，收率：88％。该化合物的表征数据为：¹HNMR(400MHz，Chloroform-d，δ_ppm)：4.75(s，2H)，3.43(t，J＝5.6Hz，4H)，2.19(t，J＝5.6Hz，4H)，1.48(s，9H)。

(2)1，2-二氯-2-氧代-7-氮杂[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(化合物6-2)的制备。

将化合物6-1(1g，5.07mmol)溶于乙醚(20mL)，加入铜锌试剂(4.4g，34.5mmol)，氮气保护、10℃下，滴加溶有三氯乙酰氯(1.84mL，16.5mmol，3当量)的DME(5mL)溶液，继续室温反应过夜。将反应液缓慢倒入-10℃的饱和食盐水(30mL)中，硅藻土过滤，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水(30mL×2)洗涤，干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)得棕色油状液体880mg，收率：56％。不纯化直接进行下一步反应。

(3)2-氧代-7-氮杂[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(化合物6-3)的制备。

将化合物6-2(880mg，2.88mmol)溶于甲醇(10mL)，加入饱和氯化铵溶液(10mL)和锌粉(1.12g)，室温反应过夜。过滤，旋干，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，饱和食盐水(20mLx2)洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)得无色油状物490mg，收率：72％。

该化合物6-3的表征数据为：¹HNMR(400MHz，Chloroform-d，δ_ppm)：3.43(t，J＝5.6Hz，4H)，2.84(s，4H)，1.72(t，J＝5.6Hz，4H)，1.49(s，9H)。

(4)7-叔丁氧基羰基-7-氮杂螺[3.5]-2-壬醇(化合物6-4)的制备。

将化合物6-3(490mg，2.05mmol)溶于甲醇(10mL)，冰浴冷却，分批加入硼氢化钠(156mg，4.10mmol，2当量)，室温反应1小时。旋干，加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，饱和食盐水(20mLx2)洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得白色固体7-叔丁氧基羰基-7-氮杂螺[3.5]-2-壬醇450mg，收率：91％。该化合物的表征数据为：¹HNMR(400MHz，Chloroform-d，δ_ppm)：4.35(m，1H)，3.33(m，4H)，2.30(m，2H)，1.70(m，3H)，1.53(m，4H)，1.47(m，9H)。