4-氨基噻吩-2-甲腈的应用及合成步骤

【背景及概况】^[1]

4-氨基噻吩-2-甲腈是一种化工中间体，CAS号73781-74-5，分子式C₅H₄N₂S，分子量124.16366，PSA：78.05000，LogP：1.78318，主要作为中间体用于合成其他化合物。

【应用】^[2]

1. 蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMT）抑制剂可以用来治疗过度增殖性，炎性，感染性和免疫调节性疾病，包括包括癌症，哮喘，COPD，过敏性疾病，类风湿性关节炎，脊髓性肌萎缩症，动脉粥样硬化和牛皮癣，病毒感染，实体器官移植排斥，骨关节炎和炎性肠综合征等，专利WO2008104077中介绍了一系列蛋白质精氨酸甲基转移酶（PRMT）抑制剂新化合物，其中一部分化合物合成路线如下：

其中4-氨基噻吩-2-甲腈，即化合物3主要作为中间体，用于合成这一系类化合物，其中化合物3的合成步骤如下：

步骤1 ：冰浴下，将浓H₂SO₄（3mL）及发烟HNO ₃（40mL）的混合物加入到冷却的H₂SO₄（4mL）及噻吩-2-甲醛（20g，17.8mmol）中（根据Pierre Foumari和Jean Paul Chane，Bull Soc Chum Fr ,1963, 479-484的方法），加完后将混合物搅拌5分钟，然后加入冰，并用乙醚萃取混合物。醚萃取液用饱和盐水洗涤，用MgSO 4干燥，过滤并浓缩，得到棕色油状物化合物1，通过柱色谱法分离混合物，用30-50％DCM /己烷，40％产率，淡黄色固体

步骤2：将乙酸酐（12mL）加入预先在0℃加热的在吡啶（15mL）中的化合物1（314.3mg，1.00mmol）和羟胺盐酸盐（277.6mg，400mmol）的混合物中。根据MBobosikova等人（JChem Soc，Perkin Trans I，2001,680-689）的方法，2h后将混合物冷却并倾倒在冰上，滤出沉淀物并使其风干，得到化合物2，68％收率，为米色固体

步骤3 ：在氢气下，将化合物2加至乙酸乙酯（4mL）、二恶烷（0.2mL）和5％Pd / C（77mg）中，16小时后，加入10％Pd / C（30mg），并将混合物在1atm氢气下再搅拌24小时。用硅藻土过滤催化剂，真空浓缩滤液并通过柱色谱

法纯化，用20-30％EtOAc /己烷洗脱，得到化合物3，即4-氨基噻吩-2-甲腈。

【参考文献】

[1]http://baike.molbase.cn/cidian/1586895?search_keyword=73781-74-5&q=73781-74-5

[2] WAHHAB AMAL [CA]; THERRIEN ERIC [CA]; ALLAN MARTIN [CA]; MANKU SUKHDEV [CA] . SMALL MOLECULE INHIBITORS OF PROTEIN ARGININE METHYLTRANSFERASES (PRMTS) . WO2008104077, 2008-02-28 .