2,4-二溴丁酸甲酯的应用

背景及概述^[1]

2,4-二溴丁酸甲酯是一种有机中间体，可由γ-丁内酯开环制备得到。2,4-二溴丁酸甲酯可用于制备6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸。6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸是合成心血管药物奈必洛尔的关键中间体。

制备^[1]

将红磷(4.8g，0.16mol)溶于γ-丁内酯(600.0g，6.96mol)中。加热搅拌升温至100℃，开始滴加液溴(1124.0g，7.00mol)。GC跟踪反应完全后，将体系用冰浴降至10℃，加入1200mL甲醇，4mL浓硫酸。室温搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠溶液将体系pH值调至中性，加入二氯甲烷萃取。有机相加入无水硫酸钠干燥。过滤后蒸馏，得产物2，4-二溴丁酸甲酯，为淡黄色液体1400.0g，纯度99.4％，收率76.9％。

应用^[1]

6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸是合成心血管药物奈必洛尔的关键中间体。奈必洛尔是由Johnson & Johnson公司研制的具有血管扩张活性的选择性β1肾上腺素受体拮抗剂。它于1997年5月在德国首次上市。目前大部分报道的3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸的合成方法是首先合成4-氧代-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸，然后通过Pd/C催化加氢还原。

 (1)将对氟苯酚溶于5-50倍有机溶剂中，加入1-10倍的碱。将溶液滴入2，4-二溴丁酸甲酯中。制得4-溴-2-(4-氟苯氧基)丁酸甲酯。反应温度在10-100度。反应时间为1-24 小时。所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钙、碳酸钠、碳酸钾、二乙胺或三 乙胺中的一种或多种。所述有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2- 二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、 苯、甲苯或二甲苯中的一种或多种。

(2)将0.5-5.0当量的无机盐与1-10当量的Lewis酸混合加热成熔融状态，将4-溴-2- (4-氟苯氧基)丁酸甲酯加入其中反应，制得6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸。反应温度在20-200度；反应时间为1-10小时。所述无机盐可选自氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硫 酸钾、碳酸钠或碳酸钾中的一种或多种；所述Lewis酸可选自氯化铁、氯化锌或氯化铝中的一种或多种。

主要参考资料

[1] CN201110137485.56-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-羧酸及其烷基酯的合成方法