1,5-二氯异喹啉的制备及应用

背景及概述^[1]

1,5-二氯异喹啉是一种有机中间体，可由2-氯肉桂酸作为起始原料经过两步制备得到，可用于合成NS3/4A抑制剂。

制备^[1]

步骤1、使用25g  2-氯肉桂酸，得到14.6g产物5-氯-2H-异喹啉-1-酮（59％收率）。

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD ) δ ppm 7.22 (d, 7=7.3 Hz, 1 H), 7.42 (t, 7=7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, 7=7.8 Hz, 1 H), 8.34 (d, 7=8.1 Hz, 1 H), 10.61 (s, 1 H); MS:(M+H)⁺ 180.

步骤2、使用14.2g 5-氯-2H-异喹啉-1-酮，得到8.28g产物1,5-二氯异喹啉。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.60 (dd, J=8. 6, 7.6 Hz, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 8.00 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 8.29 (dt, J=8.9, 1.0 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=5.9 Hz, 1 H); MS: (M+H)⁺ 198.

应用^[1]

WO2003099274报道了1,5-二氯异喹啉可用于合成化合物254。化合物254是一种NS3/4A抑制剂。单链HCV RNA基因组长度约为9500个核苷酸，并且具有单个开放阅读框（ORF），其编码约3000个氨基酸的单个大的多蛋白。在受感染的细胞中，该多蛋白在多个位点被细胞和病毒蛋白酶切割，产生结构和非结构（NS）蛋白。在HCV的情况下，成熟的非结构蛋白（NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A和NS5B）的产生受两种病毒蛋白酶的影响。

个，但尚未表征，在NS2-NS3交界处切割;第二个是包含在NS3的N末端区域内的丝氨酸蛋白酶（以下称为NS3蛋白酶），并介导NS3下游的所有后续切割，包括顺式，NS3-NS4A切割位点和反式，对于剩余的NS4A-NS4B，NS4B-NS5A，NS5A-NS5B位点。 NS4A蛋白似乎具有多种功能，可作为NS3蛋白酶的辅助因子，并可能有助于NS3和其他病毒复制酶成分的膜定位。 NS3蛋白与NS4A的复合物形成似乎是加工事件所必需的，从而提高了所有位点的蛋白水解效率。 NS3蛋白还表现出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。

在HCV复制子细胞测定中或在几种概述的特异性测定中评估本发明的代表性化合物。其中化合物254的活性如下所示，测试了本发明的化合物，发现其活性范围如下：IC50活性范围（NS3/4A BMS株）：A为10-100微摩尔（μM）; B为1-10μM; C为0.1-1μM; D <0.1μM，EC50活性范围（对于测试的化合物）：A为10-100μM; B为1- 10μM; C为0.1-1μM; D <0.1μM。

主要参考资料

[1] PCT Int. Appl., 2003099274, 04 Dec 2003