替扎尼定的药理作用是什么

背景及概述^[1]

替扎尼定是由瑞士Novartis公司研制的中枢性骨骼肌松弛药，于1988年1月首次在丹麦和瑞士上市。临床上用于治疗中枢性损伤所致的骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直等疾病。对紧张性头痛、三叉神经痛及肌筋膜疼痛综合征等具有良好效果。也可作为全麻或区域麻醉辅助药、术前和术后镇静药、术后镇痛药物。本品在治疗剂量下不产生心理依赖性，缓解痉挛状态但不引起肌无力，是耐受性和疗效均较好的中枢性肌肉松弛药。盐酸替扎尼定是一种咪唑啉间二氮杂环戊烯衍生物。化学名为5-氯-N-（4，5-二氢-1H-咪唑-2-基）-2，1，3-苯并噻二唑-4-胺盐酸盐，分子式为C9H9Cl2N5S，分子量为290.17。结构与可乐定相似。熔点为280℃，溶解度为H2O：～29mg/mL，替扎尼定自1988年首次以商品名Ternelin上市，随后陆续在欧美、日本等国家获得销售许可。我国药品生产企业已成功开发出多种规格的盐酸替扎尼定片剂（如凯莱通），且国产与进口替扎尼定的人体药代动力学和相对生物利用度相差无几。替扎尼定作为中枢α2肾上腺素受体激动剂，兼具镇静、镇痛和抗焦虑作用，对呼吸、心血管系统影响小，能提供稳定的血流动力学，副作用小、安全性好。在抗痉挛、治疗各种疼痛及麻醉方面应用前景广泛。

药理作用^[1]

替扎尼定是可乐定的衍生物，与可乐定一样具有激动α2肾上腺素能受体的作用。α2受体有α2a、α2b和α2c三种亚型。α2a受体亚型广泛分布于大脑，在蓝斑、外测臂旁核、脑桥核等处密度最高，起着麻醉和抗交感作用；α2b亚型主要分布于丘脑，有调节高血压作用；α2c亚型主要分布在纹状体、嗅球、海马等处，有抗焦虑作用。大脑蓝斑核是中枢神经系统的重要的觉醒调节功能区，含有脑组织中的的去甲肾上腺素细胞群，仅有α2a亚型分布，是α2受体激动剂发挥镇静、催眠效应的主要场所。延髓背侧运动神经元复合体、中间外侧细胞柱、黑质胶状体及迷合体和迷走神经内α2受体的活性与血压和心率有关，脊髓背角的α2受体则与镇痛有关。动物实验表明，替扎尼定通过激动α2肾上腺受体抑制天冬氨酸和谷氨酸或者P物质的释放而产生止痛作用。α2受体激动剂与百日咳毒素易感G蛋白产生效应，通过激活第二信使系统抑制腺苷酸环化酶，降低细胞内cAMP的形成，同时激活钾离子通道引起细胞膜超极化，抑制钙离子内流，导致神经元的放电和神经递质释放的减少。

药代动力学^[1]

盐酸替扎尼定口服吸收良好，其绝对口服生物利用度约为40%（变异系数CV=24%）（盐酸替扎尼定片说明书。商品名凯莱通，四川科瑞德制药有限公司）。口服后达峰浓度的时间为1.5h（CV=40%）；食物可使口服该药后的血药浓度峰值（Cmax）增加近1/3，使达峰时间缩短近40min，但是并不影响胃肠道对该药的总吸收。盐酸替扎尼定在体内分布广泛，健康志愿者静脉给药达稳态时的Vd为2.4L/kg（CV=21%）。该药与血浆蛋白结合率约为30%，且在治疗剂量范围内无明显浓度依赖性。肝脏对该药的首过消除作用较大，给药后约95%的药物经肝脏代谢，代谢产物无明显活性。盐酸替扎尼定血浆消除半衰期（T1/2）约为2.5h（CV=33%），其代谢产物的T1/2为20~40h。约20%的盐酸替扎尼定经肠道排出，60%以上的药物经肾脏排泄，其中原形排泄物仅为3%。肾功能不良明显影响该药排泄；当肌酐清除率＜1.5L/h时，肾脏对该药的排泄速度降低50%以上，使该药的血浆消除半衰期平均延长达13.6h。

用途^[2]

疼痛性肌痉挛，如颈腰综合征、斜颈；术后疼痛，如椎间盘突出、髋关节炎。源于神经障碍的强直状态，如多发性硬化症、慢性脊髓病、脑血管意外等。

不良反应^[2]

倦睡、疲劳、头晕、口干、恶心、血压轻度下降、肌疲软、失眠、心动过速等，若用药剂量过大则上述症状出现更明显，重者应停药。若过量中毒除上述症状外，还有瞳孔缩小、呼吸窘迫、昏迷。出现上述症状应对症治疗，无特效解毒药。偶见有一过性ALT增高。

药物相互作用^[1]

盐酸替扎尼定使扑热息痛的达峰时间推迟16min，而扑热息痛对盐酸替扎尼定的药动学参数没有影响。乙醇使盐酸替扎尼定的曲线下面积增加约20%，使峰浓度增加15%，同时盐酸替扎尼定的不良反应增加，乙醇和盐酸替扎尼定的中枢神经系统抑制作用有相加作用。4mg盐酸替扎尼定单次或多次给予的回顾性研究表明，与没有同时服用口服避孕药的病人相比，同时服用口服避孕药使盐酸

替扎尼定的清除率下降50%。替扎尼定与降压药合用（包括利尿药）偶可引起低血压和心动过缓，如替扎尼定与美托洛尔联用可出现头晕、低血压和心动过缓，停用美托洛尔后症状可改善。镇静药可以提高替扎尼定的镇静作用。

特殊人群用药^[1]

儿童与孕妇及哺乳期妇女用药安全性尚不明确。对老年患者，因替扎尼定有降低血压的作用且主要在肾脏进行排泄，老年患者用药应慎重。

注意^[2]

肝肾功能异常者、驾驶员及从事有危险工作的人员应慎用。

制剂规格^[2]

片剂：每片2、6mg。

用法用量^[2]

口服：疼痛性肌痉挛每次2～4mg，每日3次；源于神经障碍的强直状态，每次4～6mg，每日3～4次，一日最高剂量为36mg。

包装规格^[2]

2mg，20片/盒；6mg，200片/盒。

制备^[3]

5-氯-4-硝基-2，1，3-苯并噻二唑(5)

由浓硝酸(50ml，0.75mol)和浓硫酸(150ml)组成的混酸冷至10℃，20℃以下分批加入4(44.5g，0.26mol)，加毕于20～25℃搅拌反应2.5h。反应液倒入碎冰中，抽滤，滤饼用冰水洗涤后干燥，得黄色固体5粗品(53.9g)，用乙醇重结晶，得浅

黄色针状结晶5(49.0g，87.2％)，mp143～144℃(文献：粗品收率92％，mp142～144℃)。

4-氨基-5-氯-2，1，3-苯并噻二唑(6)

铁粉(40g，0.72mol)加至36％乙酸水溶液(300ml)中，50℃搅拌15min，分批加入5(32.8g，0.15mol)，升至90～95℃搅拌反应30min，趁热抽滤，滤液减压蒸除溶剂，残余液冷至室温，用氯仿(150ml)萃取，有机相依次用水(30ml)和饱和食盐

水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物用异丙醇重结晶，得深黄色粉末状6(24.9g，88.1％)，mp91～93℃(文献：收率83.5％，mp88～89℃)。

5-氯-N-(1-乙酰基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2，1，3-苯并噻二唑-4-胺(8)

6(36g，0.2mol)、1-乙酰基咪唑啉-2-酮(7，25.4g，0.2mol)和三氯氧磷(120ml，1.29mol)于60～65℃搅拌反应36h。减压蒸除溶剂，残余红棕色油状物加至冰水(250ml)中，用30％氢氧化钠水溶液调至pH9～10，过滤，滤饼用少量冰水洗涤后干燥，再用甲醇重结晶，得黄色针状结晶8(49g，85.4％)，mp214～216℃。

替扎尼定(9)

8(26.7g，0.09mol)加至甲醇(100ml)中，加入1.5mol/L氢氧化钠水溶液(100ml，0.15mol)，60～65℃搅拌反应2h。减压蒸除甲醇，冷至室温后过滤，滤饼用少量甲醇洗涤后干燥，得黄色粉末状固体9粗品(22.0g)，再用甲醇重结晶，得亮黄色针状结晶9(20.2g，88.4％)，mp220～222℃[文献：收率73％(以6计)，mp221.6℃]。

主要参考资料

[1] 盐酸替扎尼定的临床应用研究进展

[2] 常用新药手册

[3] 盐酸替扎尼定的合成