二甲啡烷磷酸盐的作用

发布日期:2020/10/18 17:56:53

背景及概述^[1][2]

二甲啡烷磷酸盐又叫磷酸二甲啡烷，是日本藤泽药品工业株式会社研发，1974年最早在日本上市，临床应用多年未见严重不良反应报道，疗效确切，安全可靠。现国内尚未批准上市，也无进口，因此在国内开发本品有一定的市场前景。

磷酸二甲啡烷抑制延脑咳嗽中枢，为非成瘾性中枢镇咳药。效果略优于右美沙芬，约为可待因的2倍，但毒性更低，反复应用不会成瘾，安全性较大。服用后迅速见效，且持续时间长，亦不会引起便秘，且国内尚无厂家批准上市，具有非常大的市场潜力，在国内开发本品具有广阔的市场前景。

制备^[1-2]

方法一、CN201810199587.1公开了一种磷酸二甲啡烷的制备工艺。采用已上市多年的药物氢溴酸右美沙芬的碱基右美沙芬为起始原料，经甲氧基甲基化后与磷酸成盐制得磷酸二甲啡烷。本发明工艺路线简洁、产品纯度高、成本低廉，适用于工业化生产。

本发明制备方法依次包括如下步骤：

a、3-甲氧基-17-甲基右吗喃与甲基溴化镁反应制得3,17-二甲基右吗喃，

b、3,17-二甲基右吗喃再与磷酸成盐得到磷酸二甲啡烷。

反应式如下：

氮气保护下，将起始原料3-甲氧基-17-甲基右吗喃(5.71g，20mmol)和双(三环己基膦)二氯化镍(0.70g，1mmol)加入100ml甲苯中搅拌溶解，升温至65℃，滴加甲基溴化镁 (四氢呋喃溶液)(1mol/L，20ml，20mmol)，滴加完毕保温反应，TLC检测原料反应完毕后降至室温，滴加少量饱和氯化铵溶液淬灭反应，加水洗涤分层，分取有机层；有机层饱和食盐水洗涤，再经干燥后，减压蒸馏除去甲苯得到二甲啡烷；不经纯化直接加入25ml95％乙醇室温搅拌溶解，然后加入85％磷酸(2.3g，20mmol)反应后析出白色固体，经过滤、洗涤、干燥得到磷酸二甲啡烷5.46g，收率77.4％，纯度96.2％。

方法二、CN201410104046.8提供一种(9s,13s,14s)-3,17-二甲基吗啡单磷酸盐的合成方法。该法是一种工艺简单、成本低廉、收率高、产品纯度高、经济实用性强、原料易得和适用于工业化生产的制备方法。

本发明提供的技术方案是：(9s,13s,14s)-3,17-二甲基吗啡单磷酸盐的合成方法，将右羟吗喃在三乙胺中与三氟甲磺酰氯反应生成右羟吗喃三氟甲磺酰酯；右羟吗喃三氟甲磺酰酯在甲苯中与四甲基锡反应生成 (9s,13s,14s)-3,17-二甲基吗啡（或右羟吗喃三氟甲磺酰酯在THF和N-甲基-2-吡咯烷酮的混合溶剂中，加入乙酰丙酮铁催化剂和甲基溴化镁搅拌加热回流12小时，制得(9s,13s,14s)-3,17-二甲基吗啡），即二甲啡烷粗品，直接与磷酸成盐，再重结晶制得目标产物(9s,13s,14s)-3,17-二甲基吗啡磷酸盐。

甲基化路线一：右羟吗喃三氟甲磺酰酯加入到甲苯中完全溶解后，加入(PPh₃)₂PdCl₂，LiCl和PPh₃到反应瓶中，混合充分后，室温下搅拌5min，再加入(CH3)4Sn 于反应瓶中，反应液在密封的反应瓶中反应12h，反应完全后，加入10% NaHCO3 溶液淬灭反应，过滤，滤液用CH₂Cl₂ 萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液中加入1.5倍摩尔量的H₃PO₄反应成盐，搅拌反应0.5h直到溶液中不再有白色固体生成，白色固体再用体积分数 95%乙醇重结晶 2次得白色晶体，即磷酸二甲啡烷纯品。

甲基化路线二：右羟吗喃三氟甲磺酰酯加入到THF中，室温下搅拌，完全溶解后，加入 N-甲基-2-吡酮（NMP），混合均匀后通入10min氮气置换反应瓶中的空气，再加入乙酰丙酮铁（Fe(acae)3）和甲基溴化镁到反应瓶中，在回流状态下反应12h，反应完全后，将反应液冷却至室温，缓慢滴加10mL水淬灭反应，分离有机相，水相用CH₂Cl₂萃取，合并有机相。

将有机相倒入反应瓶中，加入1.5倍摩尔量的H₃PO₄反应成盐，搅拌反应0.5h直到溶液中不再有白色固体生成，白色固体再用体积分数 95 %乙醇重结晶 2次得白色晶体，即磷酸二甲啡烷纯品。本发明以右羟吗喃为原料，只需经过酯化、甲基化和成盐三步反应，从而制备成目标产品磷酸二甲啡烷，各步反应收率均到达80%以上，且操作简单、经济可行。