4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的制备方法

背景及概述^[1]

4-甲氧基乙酰乙酸乙酯为无色透明液体，具有芳香气味，是重要的医药中间体化合物，目前该类化合物主要用于新型抗艾滋病药物度卢特韦的合成，度卢特韦是葛兰素史克公司于2013年被美国FDA批准上市的抗艾滋病的整合酶抑制剂，商品名为Tivicay。度卢特韦作为FDA优先审评药物，是GSK公司2013年上市的第4个新药，预计2020年销售额将达16.2亿美元。与现有的HIV整合酶抑制剂雷特格韦、埃替格韦相比，该药物的安全性提高。4-甲氧基乙酰乙酸乙酯作为合成度卢特韦的起始原料，它品质的好坏以及价格的高低对于进一步合成度卢特韦有着很大的影响。因此，对4-甲氧基乙酰乙酸乙酯合成的研究具有一定意义。

有研究以4-氯乙酰乙酸甲酯与甲醇作为原料，乙腈作为溶剂，在甲醇钠的作用下反应制得4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，其中4-氯乙酰乙酸甲酯与甲醇钠的摩尔比为1：2.2。该工艺文献报道收率很高，能达到91.7%，但是该路线需要在相对较高的温度（70℃）下进行，而且最后需要在90℃的条件下减压蒸馏蒸出产品，该反应过程不仅比较难控制，操作较为复杂，而且由于温度较高，在碱性条件下会导致酯水解，出现乙酰乙酸盐副产物。还有研究以4-氯乙酰乙酸甲酯与甲醇作为原料，甲苯作为溶剂，在氢化钠（60%含量）的作用下反应制得4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，其中4-氯乙酰乙酸甲酯与氢化钠的摩尔比为1：2.2。因为氢化钠与甲醇能够生成甲醇钠，实验中新制甲醇钠催化活性很高，因此该路线在室温（25℃）下就能进行反应。但是收率较低，最后也需要在90℃的条件下减压蒸馏蒸出产品，并且工业上所使用的氢化钠包含40%-50%的矿物油，矿物油沸点比较高，不易除去，造成产品杂质含量上升。另外氢化钠使用非常危险，在潮湿空气中能自燃，不但不容易保存，而且对反应所用的溶剂含水量有严格要求，并且该路线在反应过程中会产生氢气，放出大量气泡，对反应操作具有不利影响，这对于工业化生产很不方便，而且在高温蒸馏过程中也会出现酯水解副产物。

此外，以4-氯乙酰乙酸甲酯与甲醇作为原料，四氢呋喃为溶剂，在甲醇钾和氢化钠的共同作用下反应得到4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，最后经分子蒸馏纯化产品。该方法能够有效降低氢化钠的使用量，减少矿物油的干扰，避免酯水解副产物的出现，但是分子蒸馏设备比较昂贵，一般小企业负担不起。

制备^[1]

一种4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的合成方法，具体步骤为：

（1）在反应釜中预先加入四氢呋喃，通入惰性气体，设置内温15-25℃，搅拌条件下加入氢化钠，加完后继续加入四氢呋喃，控制体系温度20℃滴加甲醇和4-氯乙酰乙酸乙酯的混合液反应4-6h，然后升温至20-25℃继续反应3-5h，TLC检测反应完毕，此时反应体系中出现大量固体；

（2）将反应体系降温至-7-0℃，在搅拌条件下加入摩尔浓度为2mol/L的盐酸溶液调节反应体系的pH=11-13，反应体系中的固体明显增多，抽滤反应液得到白色固体；

（3）将得到的白色固体加入到乙酸乙酯中，于0℃滴加摩尔浓度为6mol/L的盐酸溶液，固体逐渐溶解，调节反应体系的pH=2-4，抽滤反应液，滤液分出有机层，有机相经脱色剂脱色后蒸除溶剂得到纯品4-甲氧基乙酰乙酸乙酯。

主要参考资料

[1] CN201510877720.0一种4-甲氧基乙酰乙酸乙酯的合成方法