3-氟-4-哌啶酮盐酸盐的制备

发布日期:2020/10/18 17:56:53

背景及概述^[1]

3-氟-4-哌啶酮盐酸盐可用作医药合成中间体。

制备^[1]

3-氟-4-哌啶酮盐酸盐的制备如下：

步骤A：将4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯（10.0g，50.2mmol）溶于DMF（20mL）中。加入氯三甲基硅烷（6.6g，60.6mmol），然后加入Et3N（12.3g，122mmol）。将混合物在80℃下搅拌16小时，冷却至环境温度，用Et2O稀释，然后用水洗涤，接着用盐水洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化（EtOAc/庚烷0-50％），得到4-三甲基硅烷氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯（4.3g，32％收率）。1HNMR（400MHz，氯仿-d）δppm4.8（br.s，1H），3.88（br.s，2H），3.53（t，J=5.81Hz，2H），2.11（br.s。，2H），1.49（s，9H），0.20（s，9H）。

步骤B：将4-三甲基硅烷氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯（0.60g，2.2mmol）溶于MeCN中，加入Selectfluor（0.86g，2.4mmol）。将反应在环境温度下搅拌75分钟，然后倒入EtOAc（100mL）中。将有机物用稀盐水和饱和盐水洗涤，然后干燥（Na2SO4），过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法（0-50％EtOAc/庚烷）纯化，得到3-氟-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯（0.40g，83％收率）。1HNMR（400MHz，氯仿-d）δppm4.64-4.91（m，1H），4.39（d，1H），4.11（td，J=6.57，3.03Hz，1H），3.10-3.24（m，2H），2.40-2.61（m，2H），1.43（s，9H）。

步骤C：将3-氟-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯（2.7g，12.4mmol）溶于二恶烷/HCl（100mL，0.12M）中并在环境温度下搅拌2小时。然后在真空中除去挥发物，得到3-氟-哌啶-4-酮，为HCl盐，其不经进一步纯化而继续使用（1.7g，92％收率）。1HNMR（400MHz，DMSO-d6）δppm9.77（br.s，1H），8.77（br.s，1H），6.36（br.s。，2H），4.41-4.53（d，J=48Hz，1H），3.37（t，J=9.85Hz，1H），3.21（m，1H），3.08（m，1H），2.93（m，1H），1.94（m，1H），1.77（m，1H）。