噻吩胺的制备方法

背景及概述^[1]

2-氨基噻吩类化合物是一种重要的化学药物中间体，用于合成他克林类似物，他克林是治疗阿尔茨海默痴呆的药物，他克林能够抑制脑内AChE，增加脑内ACh含量；促进脑内AChE的释放；增加大脑皮质和海马的N-R密度；促进脑组织对葡萄糖的利用，改善学习、记忆能力的降低。

制备^[1]

方法1：将2-碘噻吩（2.2mL，20.0mmol，1.00当量），CuI（760mg，4.00mmol，0.20当量），L-脯氨酸（920mg，8.00mmol，0.40当量），K2CO3（8.29g，60.0mmol，3.00当量）和氨溶液（35％水溶液，16.6mL，300mmol）加入40mLDMSO溶液，在60℃和N2气氛下搅拌12小时。加入水（100mL）并将混合物用DCM（100mL）萃取。将有机层干燥（Na2SO4）并减压浓缩。通过快速柱色谱法（己烷/乙酸乙酯：10：1至3：1）纯化残余物，获得产物噻吩胺，白色液体，收率400mg，4.03mmol，20％。1HNMR（300MHz，CDCl3）：δ6.61（dd，3J1=5.6Hz，3J2=3.6Hz，1H），6.44（dd，3J=5.6Hz，4J=1.4Hz，1H），6.13（dd，3J=3.6Hz，4J=1.4Hz，1H），3.67（br，s，1H）。

方法2：步骤1）：向噻吩甲酸（0.5g，3.90mmol）的tBuOH（10ml）溶液中加入Et3N（0.571ml，4.10mmol）和DPPA（0.883ml，4.10mmol）。将溶液在90℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温并真空除去溶剂。将残余物用苯处理，然后用5％柠檬酸和饱和NaHCO3洗涤溶液。滤出固体，滤液用盐水洗涤。将有机层干燥（MgSO4），真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法（EtOAc/己烷）纯化残余物，得到叔丁基噻吩-2-基氨基甲酸酯（0.39g，50％收率）。1HNMR（400MHz，DMSO-d6）：δ10.4（brs，1H），6.84（dd，J=1.6和5.2Hz，1H），6.75（dd，J=4.0和5.6Hz，1H），6.48（dd，J=1.6，和4.0Hz，2H），1.45（s，9H）；MS（ESI）m/z：222.0（M+22+H+）。

步骤2）：在0℃下，将乙酰氯（0.36mL）滴加到EtOAc（4mL）和MeOH（0.203mL）的溶液中。将叔丁基噻吩-2-基氨基甲酸酯（0.10g，0.502mmol）的EtOAc（1mL）溶液滴加到反应混合物中，同时保持温度在0℃以下。将溶液搅拌1小时（在此期间使冰浴熔化），然后浓缩，得到噻吩胺。

主要参考资料

[1]Aclassof5-nitro-2-furancarboxylamideswithpotenttrypanocidalactivityagainstTrypanosomabruceiinvitro

[2](WO2010051373)CYCLOPROPANEAMIDESANDANALOGSEXHIBITINGANTI-CANCERANDANTI-PROLIFERATIVEACTIVITIES