普拉地平的制备方法

背景及概述^[1-2]

钙拮抗剂广泛用于治疗心绞痛、系统性高血压和其他心血管疾病。1，4二氢吡啶类(DHP)钙拮抗剂与心肌和平滑肌中的特异性受体相结合，从而抑制当这些肌肉受到刺激而收缩时细胞外钙的内流。DHP的原形药硝苯地平只具有短作用的心血管效应，以后又出现了一些长作用的抗高血压疗效的第二、第三代DHP类药物。普拉地平(pranidipine)是具有极长作用的DHP，它与硝苯地平的区别在于起效慢但作用时间长，并推测它与心血管系统受体的结合特性也与硝苯地平明显不同。普拉地平（Pranidipine，1），化学名为2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯肉桂醇酯，临床用于治疗高血压，普拉地平具有钙通道拮抗作用，能缓解抑制钙通道，阻滞钙离子内流，并能抑制细胞内钙离子的释放，是一种新型、长效的二氢吡啶类钙拮抗药，具有独特的药理、药效优势。自上世纪90年代，国内外对其合成法进行了较多研究，已有不少新合成路线和改进方法的报道。目前动物实验表明，与硝苯地平、尼卡地平、尼群地平等钙拮抗药相比，普拉地平具有更强点抗高血压活性，降压作用更持久平缓，一日只需服药一次，患者耐受性好，是一种很具潜力的抗高血压药物。

活性研究^[2]

实验中使14～16周的自发性高血压雄性大鼠(SHR)先禁食18h，然后口服溶于含聚乙二醇400国外医学药学分册2000年6月第27卷第3期·185·DOI：10.13220/j.cnki.jipr.2000.03.033的普拉地平(1和3mg·kg-1)或盐酸硝苯吡啶(10mg·kg-1)的水溶液中；对照组只口服载体。服药后1～24h分批于轻度乙醚麻醉下从降主动脉放血活杀，取心肌与脑组织制成匀浆，使之与不同浓度的(+)-〔5-甲基-3H〕PN200-110〔异丙基4-(2，1，3-苯并二口恶唑基-4)-1，4-二氢-5-甲酯基-2，6-二甲基-3-吡啶羧酸盐，简称为PN〕在25℃共同温育60min。离体实验的测定结果显示，口服两种剂量(1，3mg·kg-1)普拉地平后1，3和6h，心肌中PN结合位点数(Bmax)比对照组显著减少26%～67%，而表观解离常数(Kd)增高2～4倍；大脑皮层中PN的Bmax减少16%～36%。经测定血浆中普拉地平浓度后表明，心肌中DHP受体位点被普拉地平占据的程度与血浆普拉地平浓度(峰值在1和3h)有良好相关性。另一方面，口服硝苯地平使心肌和脑中PN的Kd值于服药后1h都显著增高(2～3倍)。在体内实验中，给SHR口服3mg·kg-1普拉地平或10mg·kg-1硝苯地平后1，6，12和24h后分别于股动脉内注射555kBq的PN(66.0ng)，10min后从降主动脉取血并取出心肌、主动脉和脑制成匀浆，用以测定受体被占据的状况。结果显示，口服3mg·kg-1普拉地平后1，3和12h主动脉匀浆的颗粒性部分中特异性PNBmax明显减少59%～78%；心肌中于1和3h减少46%～48%；大脑皮层中PNBmax于口服后3h明显减少34%。与普拉地平的测定结果相反，口服硝苯地平后1和3h主动脉、心肌和大脑皮层中PNBmax的减少程度都是相似的(71%～84%)。结果表明，普拉地平与SHR的血管受体解离的速度显著慢于和心肌受体解离的速度，并在很大程度上依赖于它的血浆浓度，这可能就是导致普拉地平的降血压作用疗效高而持久的主要机理。

制备^[1，3]

方法1：以间硝基苯甲醛，3-氨基巴豆酸甲酯和乙酰乙酸肉桂酯为原料，经闭环反应制备普拉地平。

在N2保护下，将间硝基苯甲醛（20g，0.13mol），3-氨基巴豆酸甲酯（18.3g，0.16mol），乙酰乙酸肉桂酯（34.7g，0.16mol）加入异丙醇（200mL）中，搅拌30min，加热至T=70℃，反应12h，TLC（乙酸乙酯∶石油醚=1：2）监控至原料反应完毕，降至室温，减压浓缩至干，加入100mL石油醚打浆1h，抽滤，100mL无水甲醇重结晶，得黄色结晶普拉地平（50.4g，产率85.1%），mp：142～144℃（文献[3]mp：144.5～144.5℃）。1H-NMR（CDCl3）：δ=2.26（s，3H，CH3），2.30（s，3H，CH3），3.59（s，3H，OCH3），4.66（m，2H，CO2CH2C=），5.12（s，1H，CH），6.08（s，1H，NH），6.15～6.25（2t，1H，CH=CPh），6.50～6.55（d，1H，C=CHPh，trans），7.20～8.11（m，9H，C6H4，C6H5），MS：m/z448(M+H)+。

方法2：以双乙烯酮为原料，经与肉桂醇酯化制备乙酰乙酸肉桂醇酯(4)，化合物4的氨化产物3-氨基-2-丁烯酸肉桂醇酯(5)和乙酰乙酸甲酯与3-硝基苯甲醛缩合生成的2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸甲酯(6)发生Hantzsch环化合成化合物1：

双乙烯酮酯化法制备乙酰乙酸肉桂醇酯(4)：在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管的三颈烧瓶中加入134g(1mol)肉桂醇和1mL乙胺，加热，升温至90～100℃，滴加1mol双乙烯酮，滴毕，保温反应3h。减压蒸馏，收集155～160℃/1999.5Pa馏分，得209.4g化合物4，产率95.6%。

3-氨基-2-丁烯酸肉桂醇酯(5)的合成：在装有电动搅拌器、温度计的四颈烧瓶中加入43.6g(0.2mol)化合物4，于5℃以下搅拌通氨气，控制内温不超过10℃，反应6h，加入无水乙醇至搅拌溶解，冰箱中冷却析晶，滤饼真空干燥，得淡黄色针状晶体36.5g化合物5，产率84%，mp34～36℃。1HNMR，δ：1.64(s，3H，CH3)，4.56(s，1H，CCHCO2)，4.74(d，2H，CH2)，6.09～6.48(2t，1H，CHCPh)，6.54～6.74(d，1H，CCHPh)，7.16～7.42(m，5H，C6H5)。

2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸甲酯(6)的合成：在装有电动搅拌器的250mL反应瓶中加入58g(0.5mol)乙酰乙酸甲酯，75.5g(0.5mol)3-硝基苯甲醛，搅拌，冰盐浴冷却下，缓慢加入6mL冰醋酸、4mL六氢吡啶，于室温搅拌反应，很快有晶体析出，1h后，反应物完全固化，停止反应，放置过夜。过滤，无水乙醇洗涤，得黄白色粉末118g化合物6，产率95%，mp156～158℃。MS(m/z)：249(M+)，232，218，166，155，101，89，75，59，43(basepeak)。

普拉地平(1)的合成：在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管的三颈烧瓶中加入43.4g(0.2mol)化合物5、49.8g(0.2mol)化合物6和150mL乙醇，搅拌回流3h，TLC检测反应完全[展开剂：V(甲苯)∶V(乙酸乙酯)=10∶1]，蒸除乙醇，乙酸乙酯溶解残渣，加入石油醚，有晶体析出，过滤得粗品，干燥得77.1g化合物1，产率86%，粗品用甲醇重结晶，mp142～144℃(文献143.5～144.5℃)。

主要参考资料

[1] 普拉地平的工艺改进

[2] 强力、长效二氢吡啶类钙拮抗剂普拉地平

[3] 钙拮抗剂普拉地平合成的改进