帕利伐米的制备方法

背景及概述^[1]

帕利伐米（IPM）是环磷酰胺（CPA）的常见代谢产物。帕利伐米被认为是CPA表现出的至少一部分抗肿瘤活性的原因。直接使用帕利伐米作为抗癌剂的努力未获成功，部分原因是该化合物的不稳定性。已经合成了帕利伐米并且已经对该化合物进行了初步的生物学评估，但遗憾的是帕利伐米太不稳定而不能被分离并用于人类治疗。

制备^[1]

帕利伐米的制备分为以下两部：

步骤1）：合成IPM苯基酯。

向装有机械搅拌器的5L三颈圆底烧瓶中，将500mL滴液漏斗和氯化钙干燥管中的2-氯乙胺盐酸盐（116g；1.0mol）悬浮在1200mL二氯甲烷中并在冰水中搅拌。当温度降至5℃时，加入苯基二氯膦酸酯（105.5g；0.5mol）。以每秒1滴的速度缓慢滴加三乙胺（202g，2mol）；温度不超过5°C。将混合物搅拌过夜。第二天，将200mL浓盐酸（12M）与1800mL水混合。向反应混合物中缓慢加入200mL酸溶液。混合物变澄清，转移到2L分液漏斗中，分离有机层和水层。用酸溶液9×200mL萃取有机层，然后用1×200mL水萃取。然后分离有机层并用硫酸钠干燥并过滤。然后减压蒸发二氯甲烷，将油残余物溶于40ml乙酸乙酯中，搅拌下缓慢加入60ml己烷；然后用Parafilm覆盖并保持在5℃，在冰箱里过夜。第二天，将白色晶体抽滤，用100mL冷己烷洗涤，然后风干。将母液保持在冰箱中9小时，形成第二批晶体，使其风干。在将第二批产物的母液冷冻过夜后形成第三批晶体，并将它们风干。合并后的作物产量为N，N'-二（2-氯乙基）二氨基磷酸（IPM）的苯基酯（117.3克；0.39摩尔），收率为82％。

第2步：合成帕利伐米

将步骤1）的白色固体酯（0.39mol）溶解在100mL的95中。加入％乙醇并加入Parr烧瓶中，加入2.5gPtO2。将悬浮液在50PSI下氢化；2小时后，停止氢化，并在搅拌下小心地加入2.5gPtO2。在50PSI下恢复氢化2小时。然后将其停止，达到环境压力并在磁力搅拌下在热板上加热。当悬浮液沸腾时，立即通过带有两个滤纸的5.5cm抽吸漏斗抽滤，并将上清液储存在5℃。两个小时；保存催化剂并将其加入Parr烧瓶中并在冰箱中储存过夜。将形成的白色固体通过9cm抽吸漏斗抽滤，并保存在不含农药的罐中；将母液加入Parr烧瓶中，加入1.25克PtO2，在50PSI下氢化2小时。如前所述停止氢化，加热并过滤，并将母液在冰箱中保持过夜。将形成的白色晶体抽滤，并与批产物合并。用所用催化剂在Parr烧瓶中收集母液，并加入另外的1.25克PtO2，并在50PSI下重新开始氢化2小时。然后停止氢化，加热并过滤以产生第三批作物，将其与作物1和2混合。将合并的农作物在150mL丙酮中搅拌30分钟，然后在5℃下储存。两小时后过滤并在真空干燥器中储存两小时。N，N'-二（2-氯乙基）二氨基磷酸（帕利伐米，IPM），产量38g，0.17mol，44％。

主要参考资料

[1](US20110118209)Saltsofisophosphoramidemustardandanalogsthereofasanti-tumoragents