磷苯妥英钠的说明书

背景及概述^[1]

苯妥英钠注射液已广泛用于急性治疗症状性癫痫的药物。但作为急救药物，它只能用于静脉滴注，并且注射部位局部疼痛、红肿、难以忍受。1997年美国FDA停用苯妥英钠注射液，文献报道英国亦考虑停用苯妥英钠注射液。磷苯妥英钠注射液是美国WannerLambert公司开发的苯妥英钠注射液升级换代产品。

磷苯妥英钠是苯妥英前体药物，它在体内经膦酸酯酶迅速水解而全部转化为苯妥英，1996年9月美国FDA批准上市，1999年在英国上市。磷苯妥英钠的水溶性是苯妥英钠的4000倍，水溶液pH值8.6～12，从而克服了苯妥英钠临床使用带来的不良反应，因而成为疗效好、安全性高、刺激性小的抗癫痫新药。

适应证^[2]

适用于急性治疗症状性癫痫以及预防和治疗进行神经手术或头部创伤病人的中风。

特点^[2]

1.静注磷苯妥英钠注射液注射部位难以忍受的情况仅为9%，注射过程中断率为21%，平均注射时间为13min，较苯妥英钠注射液注射部位难以忍受分别为90%，注射过程中断率67%和平均注射时间44min有了很大的提高。使必须用苯妥英钠注射液的患者又快又好地接受治疗、耐受性好、中断治疗少，不良反应少。

2.磷苯妥英钠注射液可以肌内注射。许多难以口服给药患者，如失去知觉、严重呕吐或需立即快速给药的患者，本品可以肌内注射给药就具有突出的优点。上述患者快速肌内注射磷苯妥英钠注射液，可以保持患者体内的抗癫痫药物浓度而降低其发作的危险。肌注30min，药物即被吸收并达到治疗效果。肌肉注射时，不需要进行心脏监控。

制剂规格^[2]

注射液，10ml(含磷苯妥英钠750mg)和2ml(含磷苯妥英钠150mg)。

制备^[1]

1）二苄基亚磷酸酯的制备

在装有温度计的200mL反应瓶中，加入三氯化磷8.7mL、苯75mL冰浴冷却至-5℃，缓缓滴加二甲基苯胺24.2g(25.3mL)和苯甲醇21.6g(20.7mL)的混合液，加完后搅拌30min，滴加苯甲醇10.8g(10.3mL)，滴毕，后升至室温搅拌14h.反应毕，加入50mL水搅拌，静置分层，无水硫酸钠干燥.浓缩得浅黄色油状物约38g.

2）二苄基磷酸钠的制备

将油状物19g加入装有温度计的200mL反应瓶中，加入50mL四氯化碳，搅拌，冷却下滴加50%氢氧化钠溶液32mL.加完后升至室温，搅拌4h.升温至回流2h.反应毕，冰浴冷却下搅拌4h.过滤得白色固体，干燥，得8.7g(HPLC>95%).收率为58%.

3）二苄基磷酸银的制备

取二苄基磷酸钠10g溶于170mL水中，过滤.滤液冷却，用稀硝酸调pH≈3.将1.1g氢氧化钠溶于110ml水中，加入5.9g二苄基磷酸，溶解，然后用稀硝酸调pH为4～5.搅拌下加入10%硝酸银溶液36mL，有大量白色固体产生.过滤，干燥得白色固体7.6g，收率为59.2%.

4）羟甲基苯妥英的制备

在装有温度计的300mL反应瓶中，加入70g苯妥英、3.5g碳酸钾及280mL甲醛，升温至25℃计时，25～30℃反应24h.反应毕，放置18h，分层，用100ml蒸馏水、50mL冷水洗蜡状物，然后加入50ml乙醇，加热至回流.趁热过滤，滤液放置24h，滤饼用乙醇洗涤，干燥得48.4g产物.m.p.185.5～187℃.收率61.8%.

5）氯甲基苯妥英的制备

在装有温度计的300mL四口反应瓶中，加入31g羟甲基苯妥英，150ml甲苯及11.4ml三氯化磷，升温至70℃开始计时，68～72℃保温反应24h.升温至80～85℃，补加30mL甲苯使澄清，加入活性炭，30min后过滤，室内放置.过滤，干燥，得30g.m.p.155.5～156℃，HPLC>97%.收率为90.91%.

6）缩合物的制备

在装有温度计的300mL反应瓶中，加入氯甲基苯妥英10.6g及苯200mL，搅拌升温，60℃加入7g二苄基磷酸银继续升温至回流，回流1h后再加入7g二苄基磷酸银，回流反应4h.反应毕，加活性炭，脱色过滤，滤饼用苯3×10mL洗，合并滤液.减压蒸尽苯，加28mL无水乙醇，放置，析出白色固体.过滤，烘干得14.1g，m.p.105～106℃.收率为76.01%.

7）磷苯妥英酸的制备

将10g缩合物、0.45gPd/C(5%)、60mL无水乙醇及60mL丙酮投入2l高压釜中，通入氢气，搅拌使压力保持在3.5～4.5kP，约1h.反应毕，过滤，滤液减压蒸尽溶剂得残余物，残余物直接成盐.

8）磷苯妥英钠的制备

反应瓶中加120mL无水乙醇，过滤.滤液冷却至10℃，搅拌下滴加25%NaOH溶液，至pH为9～10，搅拌1h.过滤，用乙醇洗得钠盐粗品.

9）精制

将钠盐粗品加入100mL反应瓶，加水/乙醇(3：7)混合溶媒约71mL，加热回流10min过滤.过滤得白色固体6.5g，HPLC>99.1%.收率为66.2%.二次精制：取上步制得的磷苯妥英钠，加入65ml水/无水乙醇(4/6)的混合液，加热至溶，10min后趁热过滤，放置.滤饼干燥得5.9g，HPLC99.8%.精制率为90.8%.

主要参考资料

[1] 1996-2004世界上市新药

[2] 磷苯妥英钠合成工艺的研究