1-(1-乙氧基乙基)-4-吡唑硼酸频哪醇酯的偶联反应

1-(1-乙氧基乙基)-4-吡唑硼酸频哪醇酯也是鲁索替尼关键医药中间体，无色至淡黄色油状/低熔点固体，溶于二氯甲烷、THF、甲苯、1,4-二氧六环，不溶于水，它是Suzuki偶联构建吡唑杂环骨架，用于合成鲁索替尼等JAK激酶抑制剂、抗炎抗肿瘤药物。

偶联反应

4-(1H-吡唑-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成：将4-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(15.70g,47.97mmol)、1-(1-乙氧基乙基)-4-吡唑硼酸频哪醇酯(14.04g,52.77mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(2. 772g,2. 398mmol)和碳酸钠(15.25g,143.9mmol)在1,4-二噁烷(150mL)和水(75mL)中的混合物在110℃下搅拌1小时。冷却至室温后,用EtOAc稀释混合物,并用水和盐水洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶快速色谱法用10-30% EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物。将纯化的中间体溶解于THF(21mL)、水(90mL)和氯化氢(75mL,240mmol)中。将所得悬液在室温下搅拌2小时。用6N NaOH将混合物调节至pH=9-10。加入己烷(150mL)。将所形成的固体过滤并用水(3X)洗涤以提供12.9g(85%)4-(1H-吡唑-4-基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,为白色固体[1]。

6‑氯‑5‑(1‑(1‑乙氧基乙基)‑1H‑吡唑‑4‑基)吡嗪‑2‑胺的合成：将5‑溴‑6‑氯吡嗪‑2‑胺(5.00g，24.0mmol)、1-(1-乙氧基乙基)-4-吡唑硼酸频哪醇酯(6.38g，24.0mmol)、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2加合物(0.980g，1.20mmol)和磷酸三钾(10.18g，48.0mmol)于1,4‑二噁烷(100mL)和水(20.0mL)中的混合物用氮气吹扫并在90℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，将反应混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。通过快速柱色谱(120g SiO2，EtOAc/己烷)纯化该粗残余物，以得到呈淡黄色蜡状固体的6‑氯‑5‑(1‑(1‑乙氧基乙基)‑1H‑吡唑‑4‑基)吡嗪‑2‑胺(5.07g，79％产率)[2]。

4-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-bl哒嗪-3-腈的合成：向在1,4-二噁烷(15mL)和水(7.5mL)中4-氯-[1,2-b]哒嗪-3-腈11d (1.0g,5.63 mmol)、1,4-二噁烷(20mL)、1-(1-乙氧基乙基)-4-吡唑硼酸频哪醇酯(1.80g，6.76mmol)的混合物在加入氩气下加入K2CO3(3.12g，22.58mmol)、Pd(PPh3)4(252mg,0.22mmol),然后在85℃下加热3h。将反应混合物冷却至RT,使用乙酸乙酯(200mL)来稀释,使用水(100mL)和盐水(50mL)来洗涤,经MgSO4干燥、过滤,然后在真空下浓缩。通过快速柱层析[硅胶40g,使用己烷/乙酸乙酯,1:0至5:1洗脱，(使用己烷/乙酸乙酯=4:1的R_f=0.46)]来纯化获得的残渣以得到4-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-腈14a(1.39g,88%,黄色固体)[3]。

参考文献

[1] 因塞特公司. 作为JAK1抑制剂的哌啶-4-基氮杂环丁烷衍生物:CN201180023757.7[P]. 2013-03-20.

[2] 因赛特公司. 作为CDK2抑制剂的双环胺:CN202080085261.1[P]. 2022-11-04.

[3] 拜奥克里斯特制药公司. 作为JANUS激酶抑制剂的杂环化合物:CN201180028835.2[P]. 2013-03-13.