乐伐替尼杂质的制备

背景及概述^[1]

乐伐替尼(Lenvatinib，1)化学名为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，是日本卫材(Eisai)公司开发的一种口服多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1，VEGFR2，和VEGFR3的激酶活性，其主要用于治疗分化型甲状腺癌(DTC)。该药于2015年2月13日获美国FDA批准上市，商品名为Lenvima，2015年7月，FDA进一步授予乐伐替尼治疗晚期和/或转移性肾细胞癌的突破性药物资格。乐伐替尼杂质是合成乐伐替尼的中间体，也是合成乐伐替尼中间出现的重要杂质。

制备^[1]

乐伐替尼杂质的制备如下：

步骤1）：将3-氯-4-硝基苯酚(3)1.0g，4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺(A)1.42g溶于60mL二甲亚砜，在60℃搅拌36小时，降到室温。反应液倒入400mL冰水中，过滤，滤饼用水洗涤后，真空干燥得到淡黄色固体4(1.14g，52.9％)。

[1HNMR(DMSO-d6)δ8.78(d，J＝5.2Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.25(d，J＝9.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.83(d，J＝2.5Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.57(s，1H)，7.48(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.91(d，J＝5.2Hz，1H)，4.04(s，3H)；

13CNMR(DMSO-d6)δ165.71，159.49，158.22，157.74，153.46，151.89，144.29，128.34，127.60，125.80，124.39，123.12，119.84，114.77，108.11，105.75，56.29]ESI-MSm/z：374.2[m+H]+

步骤2）：将4-(3-氯-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(4)1.0g，氯化铵0.74g，铁粉1.0g悬浮于20mL乙醇和40ml蒸馏水的混合溶剂中，回流搅拌2.5小时，降到室温，过滤。将滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水相再用二氯甲烷萃取，将有机相合并，减压旋干得黄色固体5乐伐替尼杂质(0.83g，90.2％)。

[1HNMR(DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，8.63(d，J＝5.2Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.75(s，1H)，7.49(s，1H)，7.24(d，J＝2.3Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，6.45(d，J＝5.3Hz，1H)，5.47(s，2H)，4.02(s，3H)]ESI-MSm/z：344.2[m+H]+

应用

乐伐替尼杂质是合成乐伐替尼的中间体，如发生如下反应：

将4-(3-氯-4-氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(5)1.0g，吡啶0.86g悬浮于40mL四氢呋喃中，在-10℃下搅拌，10分钟内向上述反应液中滴加入氯甲酸苯酯1.2g。完毕后室温搅拌2小时。滴加环丙胺0.50g，滴加完毕后室温搅拌8小时。将反应液倾倒入400mL水中，过滤，滤饼用水洗涤后真空干燥白色固体1(0.71g，57.3％)。

[1HNMR(DMSO-d6)δ8.64(d，J＝5.6Hz，2H)，8.24(d，J＝9.0Hz，1H)，7.94(d，J＝7.9Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.72(s，1H)，7.48(s，1H)，7.45(d，J＝2.7Hz，1H)，7.21(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.17(d，J＝2.9Hz，1H)，6.51(t，J＝6.0Hz，1H)，6.45(d，J＝5.3Hz，1H)，4.00(s，3H)，2.63(s，1H)，0.38～0.64(m，4H)]

ESI-MSm/z：427.3[m+H]+。

主要参考资料

[1] CN201710199573.5一种乐伐替尼的合成方法