网站主页 > 乐伐替尼杂质 > 新闻专题 > 乐伐替尼杂质的制备

乐伐替尼杂质的制备

发布日期:2019/7/1 10:15:21

背景及概述[1]

乐伐替尼(Lenvatinib,1)化学名为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺,是日本卫材(Eisai)公司开发的一种口服多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂,抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1,VEGFR2,和VEGFR3的激酶活性,其主要用于治疗分化型甲状腺癌(DTC)。该药于2015年2月13日获美国FDA批准上市,商品名为Lenvima,2015年7月,FDA进一步授予乐伐替尼治疗晚期和/或转移性肾细胞癌的突破性药物资格。乐伐替尼杂质是合成乐伐替尼的中间体,也是合成乐伐替尼中间出现的重要杂质。

制备[1]

乐伐替尼杂质的制备如下:

步骤1):将3-氯-4-硝基苯酚(3)1.0g,4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺(A)1.42g溶于60mL二甲亚砜,在60℃搅拌36小时,降到室温。反应液倒入400mL冰水中,过滤,滤饼用水洗涤后,真空干燥得到淡黄色固体4(1.14g,52.9%)。

[1HNMR(DMSO-d6)δ8.78(d,J=5.2Hz,1H),8.56(s,1H),8.25(d,J=9.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.83(d,J=2.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.57(s,1H),7.48(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),6.91(d,J=5.2Hz,1H),4.04(s,3H);

13CNMR(DMSO-d6)δ165.71,159.49,158.22,157.74,153.46,151.89,144.29,128.34,127.60,125.80,124.39,123.12,119.84,114.77,108.11,105.75,56.29]ESI-MSm/z:374.2[m+H]+

步骤2):将4-(3-氯-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(4)1.0g,氯化铵0.74g,铁粉1.0g悬浮于20mL乙醇和40ml蒸馏水的混合溶剂中,回流搅拌2.5小时,降到室温,过滤。将滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,水相再用二氯甲烷萃取,将有机相合并,减压旋干得黄色固体5乐伐替尼杂质(0.83g,90.2%)。

[1HNMR(DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.63(d,J=5.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.75(s,1H),7.49(s,1H),7.24(d,J=2.3Hz,1H),7.01(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.91(d,J=8.8Hz,1H),6.45(d,J=5.3Hz,1H),5.47(s,2H),4.02(s,3H)]ESI-MSm/z:344.2[m+H]+

应用

乐伐替尼杂质是合成乐伐替尼的中间体,如发生如下反应:

将4-(3-氯-4-氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺(5)1.0g,吡啶0.86g悬浮于40mL四氢呋喃中,在-10℃下搅拌,10分钟内向上述反应液中滴加入氯甲酸苯酯1.2g。完毕后室温搅拌2小时。滴加环丙胺0.50g,滴加完毕后室温搅拌8小时。将反应液倾倒入400mL水中,过滤,滤饼用水洗涤后真空干燥白色固体1(0.71g,57.3%)。

[1HNMR(DMSO-d6)δ8.64(d,J=5.6Hz,2H),8.24(d,J=9.0Hz,1H),7.94(d,J=7.9Hz,1H),7.84(s,1H),7.72(s,1H),7.48(s,1H),7.45(d,J=2.7Hz,1H),7.21(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.17(d,J=2.9Hz,1H),6.51(t,J=6.0Hz,1H),6.45(d,J=5.3Hz,1H),4.00(s,3H),2.63(s,1H),0.38~0.64(m,4H)]

ESI-MSm/z:427.3[m+H]+。

主要参考资料

[1] CN201710199573.5一种乐伐替尼的合成方法