喹硫平二聚物杂质的制备方法

背景及概述^[1]

富马酸喹硫平(思瑞康)是1997年研发出来的第二代非典型抗精神病药物，于2000年6月15日被批准治疗精神分裂症，并于2004年进入全国医保目录。于2013年10月24日获得中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)颁发的进口药品注册证(IDL)。这意味着，这一针对精神分裂症患者的新型缓释剂药品已获准在中国正式上市。其作用机制主要为阻断D2和5-HT2A受体，而发挥较强的抗精神病作用，同时他对5-HT2A受体阻断作用通常高于D2受体，与D2受体松散结合减少了锥体外系副反应发生EPS，同时他对心血管系统、血液系统、肝功能影响很少。马酸喹硫平杂质D，是富马酸喹硫平的重要中间体11-{4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基}二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓制备过程中产生的主要副产物，化学名称：11-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓；分子式：C₃₀H₂₄N₄S₂；分子量：504.67；目前，富马酸喹硫平杂质D（喹硫平二聚物杂质）的合成方法报道较少。

制备^[1]

一种富马酸喹硫平杂质D（喹硫平二聚物杂质）的制备方法，其特征是，以二甲苯为溶剂，以碘化钾或碘化钠为催化剂，在无水碳酸钾或者无水碳酸钠存在下，11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓和哌嗪在105～115℃下保温反应4～10小时，得到富马酸喹硫平杂质D（喹硫平二聚物杂质）。其合成路线如下所示：

具体步骤如下：将21.6g11-氯-二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓溶于120ml二甲苯，开搅拌，加入5.0g哌嗪、1.2g碘化钾和24g碳酸钾，控制反应温度105～115℃，在其温度下保温5小时。保温完毕降至20～30℃，加100ml纯化水洗涤搅拌20分钟，然后进行抽滤。抽滤所得的固体重新加入100ml纯化水进行打浆，抽滤既得产物富马酸喹硫平杂质D（喹硫平二聚物杂质），纯度为99.5％，收率88.0％。

主要参考资料

[1] CN201410816489.X一种富马酸喹硫平杂质D（喹硫平二聚物杂质）的制备方法