2-溴-4-氟苯甲醛的合成与应用

简述

2-溴-4-氟苯甲醛是一种化学式为C₇H₄BrFO的苯甲醛衍生物，外观呈白色至微浅黄色粉末状固体。综合文献研究，2-溴-4-氟苯甲醛是用于合成含氟类药物所采用的重要中间体，例如合成前列腺素D2抑制剂、治疗抑郁症的苄胺类衍生物等，因此它的合成具有非常重要的实用价值和工业应用前景^[1]。

合成方法^[1]

2-溴-4-氟苯甲醛合成策略主要有以下两种：

(1)2-溴-4-氟苯甲醇的氧化：该方法所采用的原料2-溴-4-氟苯甲酸单价并不便宜，而且反应过程中要用到剧毒物质碘甲烷以及重金属铬，对环境污染危害极大，从而带来很大的环保成本。此外，在还原甲酯时用到二异丁基铝氢，反应条件苛刻，对设备要求很高，铝盐遇水后容易形成胶体乳化，后处理步骤也相当复杂，不利于降低生产成本，从而阻碍了其工业化发展前景。

(2)2-溴-4-氟苯腈的选择性控制还原：该方法采用DIBAL在低温下还原腈官能团，然后水解得到醛，由于中间体醛活性高，容易形成过度还原成醇的副产物，因此收率不高，且无法放大规模，其原料2-溴-4-氟苯腈的价格也较昂贵，因此不具备商业化价值。

为了解决上述合成方法中存在的问题，有机合成技术领域报道了一种优化后的2-溴-4-氟苯甲醛的合成方法：将4-氟苯甲醛溶于酸溶液中，配制成0.1-100mol/L的4-氟苯甲醛酸溶液；将溶液升温至30-100℃，边搅拌边加入溴化试剂，搅拌进行反应1-24h；再次加入溴化试剂，搅拌进行反应24-72h；反应结束后，将反应液倒入冰水中；将水相用烷烃类溶剂萃取，合并有机相，将有机相洗涤，然后减压浓缩去除有机溶剂，得2-溴-4-氟苯甲醛粗品，将粗品精制，得到目标产物2-溴-4-氟苯甲醛。该合成方法原料廉价易得，所用到的溴化试剂是环境友好的水处理剂，且目标产物纯化方法简单，利于工业化生产。

应用

生物化学领域，以D-哥乳酸乙酯和双乙烯酮为原料制备(R)-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基-3-氧代丁酸酯，其与2-噻唑-甲脒盐酸盐，2-溴-4-氟苯甲醛制备得到(R)-(R)-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯，该物质与乙醇锂反应得到(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯，其经NBS溴化后与吗啉反应可以得到HBV衣壳蛋白抑制剂GLS4^[2]。

传感器领域，以2-溴-4-氟苯甲醛为骨架，通过吲哚基团和吗啉基团修饰可以制备得到一种基于1,4加成的荧光传感器。实验表明，该传感器可以用于测定环境样品和实际食品样品中亚硫酸氢根离子。具体地，吗啉吲哚基荧光淬灭探针在pH值为4-10的范围内荧光性能稳定，表明该传感器具有较好的抗环境干扰性；时间依赖性荧光滴定实验表明亚硫酸氢根离子对该传感器荧光淬灭时间为7分钟，响应速度较快；浓度依赖性荧光滴定实验表明该传感器对亚硫酸氢根离子具有良好的灵敏性，最低检测限为0.039μM；竞争性荧光滴定实验表明，该传感器对亚硫酸氢根离子具有高度的选择性；通过核磁共振检测仪及高分辨质谱确认了该传感器的传感机理为1,4迈克尔加成。此外，该吗啉吲哚基荧光淬灭探针还可进行亚硫酸氢根离子的可视化检测，并实现了对食品(白砂糖和红糖)中亚硫酸氢根离子的检测，加标回收率(99.08-108.57%)^[3]。

参考文献

[1]罗世鹏,张金龙,王欣,等.一种2-溴-4-氟苯甲醛的制备方法:CN201910044056.X[P].

[2]张宇,陈梦雅,刘思凡,等.HBV衣壳蛋白抑制剂GLS4的合成工艺研究[J].中国药物化学杂志, 2019, 029(004):284-289.

[3]李立,化学工程与技术.新型荧光传感器的制备及对硫化物的检测研究[D].湖南理工学院.