2-氯腺苷半水合物的制备方法

背景及概述^[1][2]

2-氯腺苷(2-chloroadenosine，2-CADO)即2-氯-6-氨基嘌呤核苷，是近年来新发展的抗癌剂之一。2-氯腺苷半水合物是2-氯腺苷的含水化合物，其合成具有重要意义。

制备方法^[1][2]

方法1：以2-氯腺嘌呤和1，2，3，5-四乙酰基核糖为原料，四氯化锡为催化剂，在130℃下反应15min，得到中间体2-氯腺嘌呤-2'，3'，5'-三乙酰基核苷。室温下用氨的甲醇饱和溶液脱酰基，在乙醇中进行结晶，得到白色2-氯腺苷粉状晶体，收率70.2%，纯度(HPLC)≥99.0℅，155℃发生分解。

取四乙酰基核糖20g(0.063mol)加入三颈瓶中，油浴加热至100℃，四乙酰基核糖完全熔化，颜色为微黄色。缓慢滴加2-氯腺嘌呤10.7g(0.063mol)，加入催化剂量的SnCl4。待反应物加完后，将反应体系减压，温度升至120℃时，有乙酸逸出。油浴温度至130℃时，体系全部澄清，同时有大量气泡放出，反应15min后，瓶壁上可观察到有少量结晶析出时，停止加热，反应液呈淡黄色。搅拌下用水浴冷却至室温，析出大量晶体，静置过夜，抽滤，烘干，得2-氯腺嘌呤-2'，3'，5'-三乙酰基核苷白色结晶25.53g。将上述中间体25.5g加入到380mL氨-甲醇溶液中，搅拌下室温反应10h，薄层硅胶分析(TLC)指示反应完全后，将反应液浓缩至干，加入蒸馏水40mL，有沉淀析出，静置，抽滤，得2-二氯腺苷粗品13.6g，从乙醇中结晶得到产品13.2g。总收率为62%，熔点155℃(开始分解)。

方法2：以价格低廉的商品化2'，3'，5'-三-O-乙酰基鸟苷为原料，和POCl3反应，将6 位羰基转化为Cl，继而用亚硝酸叔丁酯和SbCl3体系，将2-NH2转化为Cl，最后在饱和的NH3 /CH3OH 溶液中选择性地将6-Cl 氨解为-NH2，同时脱除乙酰基，以3 步和72%的总收率得到2-氯腺苷。该方法不需要重金催化剂，原料价格低廉，产物成本低，易于扩大生产。

1）6-氯-2'，3'，5'-三-O-乙酰基鸟苷(3)

2'，3'，5'-三-O-乙酰基鸟苷(2，5.0g，12.2mmol)和N，N-二甲基苯胺(1.6mL，12.2mmol)溶于乙腈(50mL)，室温搅拌30min，加入氯化苄基三乙铵(5.5g，24.3mmol)，继续搅拌10min，滴加新蒸的POCl3(4.6mL，49mmol)，升温至回流，反应30min，TLC显示原料反应完全，冷却至室温，倒入冰水中，搅拌，用CH2Cl2(50mL×3)萃取，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤、活性炭脱色和无水Na2SO4干燥，过滤、浓缩后加入异丙醇(30mL)，加热溶解，搅拌，有白色固体析出，静置2h，过滤，滤饼干燥后即得白色固体3，收率90%。白色固体，m．p．146-148℃。

2）2，6-二氯-9-(2，3，5-三-O-乙酰基)-D-呋喃核糖基嘌呤(4)

将3(5g，11.7mmol)和SbCl3(2.7g，11.7mmol)加入到CH2Cl2(50mL)中，搅

拌溶解，室温滴加亚硝酸叔丁酯(1.7mL，14.0mmol)，继续反应30min，TLC显示反应完全，倒入冰水中，搅拌，CH2Cl2(50mL×3)萃取，有机相用饱和NaHCO3

溶液洗涤、活性炭脱色和无水Na2SO4干燥，过滤、浓缩，得到淡黄色糖浆，加入乙醇(20mL)，加热溶解，搅拌，有白色固体析出，过滤，滤饼干燥后即得白色固体4，收率86%。白色固体，m．p．162-164℃。

3）2-氯腺苷(1)

将4(5g，11.2mmol)和饱和的NH3/CH3OH溶液(50mL)加入到反应罐中，密封，加热到50℃，反应12h，冷至室温，释放压力，反应液真空浓缩，水重结晶，得到白色固体1，收率93%。

应用^[2]

2-氯腺苷可以有效地抑制肿瘤转移相关基因mtal和mRNA的表达，对于多种癌症细胞具有抑制作用，例如它对人高转移卵巢癌细胞HO-8910PM体外侵袭具有抑制作用，对于人类前列腺癌细胞的生长具有抑制作用；2-氯腺苷还能显著增加伤后脊髓的血流量，从而改善伤后的神经功能。同时，它还是重要的医药中间体，以它为原料，可以合成抗白血病药物克拉屈宾(2-氯脱氧腺苷)。

主要参考资料

[1] 2-氯腺苷的合成路线研究

[2] 2-氯腺苷的合成研究