3-氨甲基-氮杂环丁烷二盐酸盐的应用

背景及概述^[1]

3-氨甲基-氮杂环丁烷二盐酸盐可用作医药合成中间体。如果吸入3-氨甲基-氮杂环丁烷二盐酸盐，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

应用^[1]

3-氨甲基-氮杂环丁烷二盐酸盐可用作医药合成中间体。如制备如下化合物：

步骤1：将[5-溴-2-（1-{[2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基]甲基}-1H-1，2，4-三唑-3-基）-3-噻吩基]氯苯基）（3.07g，5.52mmol）），N-[4-（三甲基甲锡烷基）吡啶-2-基]乙酰胺（1.81g，6.07mmol），溶于甲醇，加入四（三苯基膦））将钯（0）（319mg，0.28mmol），碘化亚铜（I）（315mg，1.65mmol）和氯化锂（702mg，16.5mmol）的1，4-二恶烷（25.0mL）溶液，在100°搅拌在氮气氛下C保持2小时。将反应冷却至室温并用硅藻土浓缩。通过柱色谱（SiO2，用二氯甲烷中的甲醇洗脱，0-5％梯度）纯化粗混合物，得到黄色固体（2.48g，80％）。

步骤2：在室温下，在二氯甲烷（2.00mL）中加入步骤1化合物（100mg，0.18mmol）及4-三唑-3-基）-2-噻吩基]吡啶-2-基}乙酰胺的五氯化磷（112mg，0.54mmol）。将混合物搅拌15分钟，然后加入水（10mL）。将混合物剧烈搅拌10分钟。分离各层，水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到中间体，为黄色固体。将该中间体溶于乙腈（1.66mL）中，加入碳酸钾（124mg，0.90mmol）和1-氮杂环丁烷-3-基-二甲基胺盐酸盐（130mg，0.54mmol）。将混合物在80℃下搅拌5小时。冷却至室温后，将混合物用二氯甲烷稀释，并通过玻璃滤器过滤。将滤液真空浓缩，并将残余物通过柱色谱（SiO2，用甲醇的二氯甲烷溶液，0-10％梯度洗脱）纯化，得到固体产物（103mg，52.3％）。

步骤3：向步骤2）化合物（60mg，0.094mmol）溶于二氯甲烷（1.19mL）中，加入3-氨甲基-氮杂环丁烷二盐酸盐（0.30mL，3.85mmol），并加入三氟乙酸。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，并在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱（SiO2，用甲醇的二氯甲烷溶液，0-20％梯度洗脱）纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体（34.2mg，71.6％）。

主要参考资料

[1] (WO2012021696)HETEROARYLSANDUSESTHEREOF