达拉菲尼中间体3的应用

应用^[3]

用于合成达拉菲尼：

于反应瓶中加入N-[3-(5-乙酰基-2-叔丁基-4-噻唑基)-2-氟苯基]-2，6-二氟苯磺酰胺(达拉菲尼中间体3)(5.4g，11.5mmol)、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)(2.74g，23mmol)和二甲苯50mL，升温至140℃。每隔约4小时将产生的甲醇蒸馏出反应体系，总共约需要反应24小时，TLC检测反应结束。

降温，加入正己烷40mL，有黄色固体产生，过滤，所得固体干燥后加入硝酸胍(1.36，11.5mmol)、氢氧化钠(0.46g，11.5mmol)和正丁醇50mL，升温至120℃，反应12小时，TLC检测反应完成。冷却，有晶体析出，缓慢结晶3小时，过滤。滤饼用水浆洗，过滤、干燥，得类白色固体达拉菲尼(I)3.58g，收率60％。

制备^[2]

于三口瓶中加入3-(3-氨基-2-氟苯基)-3-氧杂-丙酸乙酯(II)(11.3g，50mmol)、吡啶10mL、催化量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)和二氯甲烷200mL，搅拌溶解后，于0℃下滴加2，6-二氟苯磺酰氯(III)(11.7g，55mmol)的二氯甲烷50mL溶液，滴毕，室温反应16小时，TLC检测反应结束。加入水洗涤，所得有机相再用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，所得粗品用石油醚洗涤，得类白色固体3-[3-(2，6-二氟苯磺酰胺基)-2-氟苯基]-3-氧杂-丙酸乙酯(IV)12.4g，收率为60.5％。

向3-[3-(2，6-二氟苯磺酰胺基)-2-氟苯基]-3-氧杂-丙酸乙酯(IV)(10g，25mmol)和二氯甲烷150mL中加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(8.9g，50mmol)，形成的红色溶液室温搅拌30分钟后，减压浓缩，所得残余物用二氧六环100mL溶解。向该溶液中加入碳酸镁(2.1，25mmol)和2，2-二甲基硫代丙酰胺(VI)(3.5g，30mmol)，室温搅拌反应4小时后，用水和1N盐酸淬灭反应，并搅拌反应0.5小时。过滤，所得固体用乙酸乙酯和正己烷(1：1)重结晶得到白色固体N-[3-[5-甲酸乙酯-2-(叔丁基)-4-噻唑基]-2-氟苯基]-2，6-二氟苯磺酰胺(VII)7.25g，收率为58.2％。

于反应瓶中加入N-[3-[5-甲酸乙酯-2-(叔丁基)-4-噻唑基]-2-氟苯基]-2，6-二氟苯磺酰胺(VII)(6.0g，12mmol)、甲醇钠(0.81g，15mmol)和无水乙酸乙酯50mL。室温搅拌1小时，升温至80℃，回流反应5小时，降温，室温静置12小时。加入水100mL，搅拌下加入浓盐酸50mL，升温至回流，反应4小时。TLC检测反应完成。用2M氢氧化钠调节pH至9-10。用氯仿萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，得产物N-[3-(5-乙酰基-2-叔丁基-4-噻唑基)-2-氟苯基]-2，6-二氟苯磺酰胺(VIII，达拉菲尼中间体3)5.4g。纯化可得达拉菲尼中间体3。

方法二：

（1）将丙酰胺①中加入胍基化试剂单氰胺（8g，1.15mol），溶于有机溶剂正丁醇（40ml）中，迅速加热到90℃，并持续搅拌，反应3小时，发生胍基化反应，生成丙酰甲脒②（6.56g，1.0mol）；

（2）将N-2-(叔丁基)-4-氯-噻唑③（10g，1.23mol）与N,N-二甲基-2-丙烯酰氯④（12g，1.4mol）混合，在有机溶剂三乙胺（70ml）存在下，迅速加热到43℃，搅拌至体系溶解均一，反应6小时，生成N-2-(叔丁基)-4-氯-5-N,N-二甲基-2-丙烯酰噻唑⑤（17.82g，1.35mol）；

（3）将步骤（2）生成的N-2-(叔丁基)-4-氯-5-N,N-二甲基-2-丙烯酰噻唑⑤（17.82g，1.35mol）与步骤（1）生成的丙酰甲脒②（6.56g，1.0mol）混合，加入催化剂氢氧化钠，在有机溶剂正丁醇（70ml）存在下充分搅拌，加热到100℃，反应3～4小时，发生环合反应，生成N-4-[2-(叔丁基)-4-氯-5-噻唑基]-2-嘧啶基丙酰胺⑥（19.75g，2.1mol）；

（4）将步骤（3）生成的N-4-[2-(叔丁基)-4-氯-5-噻唑基]-2-嘧啶基丙酰胺⑥（19.75g，2.1mol）与2-氟苯胺⑦（20g，1.87mol）混合，在催化剂氯化铝作用下发生烷基化反应，生成N-4-[2-(叔丁基)-4-（2-氟-3-氨基）苯基-5-噻唑基]-2-嘧啶基丙酰胺⑧（31.8g，1.63mol）；

（5）将步骤（4）生成的N-4-[2-(叔丁基)-4-（2-氟-3-氨基）苯基-5-噻唑基]-2-嘧啶基丙酰胺⑧（31.8g，1.63mol）与2,6-二氟苯磺酰胺⑨（26.5g，1.45mol）混合，在50%的氢氧化钠溶液（160ml）存在下，充分搅拌并使其保持在0～5℃范围内，发生磺酰胺化反应，生成N-[3-[5-(2-丙酰基氨基-4-嘧啶基)-2-(叔丁基)-4-噻唑基]-2-氟苯基]-2，6-二氟苯磺酰胺⑩达拉菲尼中间体3（32.59g，2.7mol）；

主要参考资料

[1] 李靖, & 傅国芬. (2014). 治疗转移性黑色素瘤新药达拉菲尼. 中国新药与临床杂志(11), 785-787.

[2] 罗新华, 张瑾, 胡大康, & 刘双春. (2015). 液相色谱-质谱法对大鼠血浆中达拉菲尼的测定及其应用. 2015浙江省检验医学学术年会.

[3] 田红, 肖桂芝, 田苗, 刘永贵, 贺星, & 陈常青. (2015). 黑色素瘤治疗药物的研究进展. 现代药物与临床(7), 890-896.