丙戊酰胺的制备

背景及概述^[1][2]

丙戊酰胺(丙缬草酰胺，valpromide)是毒性较低的广谱抗癫瘋药物。其合成方法已有报道,国内采用氰乙酸甲酯为起始原料,经丙基化、水解、脱羧及水解制得。丙二酸环异亚丙酯是泛用的丙戊酰胺有机合成中间体，可方便地由丙二酸和丙酮在乙酐中制得。由于它的亚甲基受到相邻酯基的影响而显示较强的酸性(pKa4.83),遇碱易失去质子形成碳负离子，与卤烷容易发生双烷基化反应。

此外，其酯基还可受到亲核试剂进攻。利用丙二酸环异亚丙酯作为原料，经过双丙基化和氨解两步反应就可得到丙戊酰胺。反应条件温和,收率高，为丙戊酰胺提供了又一简便的合成路线。

丙戊酰胺为处方中起主要药理作用的药物成分,曾先后尝试以下方法测定,均未得到满意结果。如使用“氮测定法”测定其含量,但苯妥英钠、维生素B6等干扰测定;使用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱,曾尝试甲醇与水为流动相、甲醇与磷酸二氢钾为流动相,丙戊酰胺均未能与其他成分很好分离;后使用氰基键合硅胶为填充剂的色谱柱,甲醇与水为流动相,丙戊酰胺未得到较好峰形。故丙戊酰胺的含量测定有待今后进一步探讨。

制备^[2]

一、2,2-二正丙基丙二酸环异亚丙酯(3)

在250m1锥形瓶中投入214.4g(100mmol),TBAB6.4g(20mmol),粉状无水碳酸钾30.4g(220mmol),氯仿40ml。在电磁搅拌下加热回流15min,再滴加37.5g(240mmol)溴丙烷溶于40ml氯仿的溶液。在60°C左右反应至TLC[硅胶GF2542苯-氯仿(2:1)]检测原料点消失为止(约8h)。冷却后加入蒸馏水100ml,水相用氯仿30mlx2萃取，合并有机相,用无水硫酸钠干燥,蒸除溶剂后，粗品减压蒸馏收集112~115°C/5mmHg的馏分,得17.6g,收率77.2%,mp47~48°C。

IR-KBE,cm-1:2962,2878,1776,1738,1260，13C-NMR(CDC1s,TMS)8,ppm:13.95[q,(CH,CH2CH2)2C<],18.95,19.00[t,(CH,CH2CH2)2C<],29.60[q,-OC(CHs)2O-],41.31[t,(CHCH,CH2)2C<],54.75[s,(CsH;)zC<],104.49「s,-0C(CH3)20-],168.45[s,(C0O)2C(CH3)2]。元素分析(C12H20O4)实测值与计算值误差<0.3%。

二、丙戊酰胺(1)

在100ml反应器中投入89.12g(40mmol)和氨水(25%)25ml,于60°C搅拌6h后冷至室温,用6mol/L盐酸中和反应液得白色固体,过滤烘干后再加热升华得针状结晶2.05g,收率71.2%,mp125.5~126C。元素分析(C、H、N),IR,18C-NMR符合结构的特征。

主要参考资料

[1] Davidson, D. , & Bernhard, S. A. . (1948). The structure of meldrum\"s supposed β-lactonic acid. , 70(10), 3426-3428.

[2] 钟琦, & 邵建国. (1987). 丙戊酰胺的又一合成法. 中国医药工业杂志(11).

[3] 付萍萍, 景浩然, & 赵志伟. (2007). Hplc测定复方丙戊酰胺胶囊中苯妥英钠和五味子醇甲的含量. 中成药, 29(7), 1008-1010.