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美屈孕酮的制备

发布日期:2020/4/21 8:23:39

背景及概述[1]

美屈孕酮是一种6-甲基类固醇,可用于例如用于治疗女性月经量的某些疾病或在更年期补充雌激素治疗。有研究通过酸催化从5α,6β-二羟基-6α-17α-二甲基孕-2,20-二酮中除去水来制备孕酮。还有研究公开了一种通过与三氟化硼醚合物反应从6β-羟基-6α,17α-二甲基孕-4-烯-3,20-二酮制备孕酮的方法。作为副产物产生的17α-甲基-6-亚甲基孕-4-烯-3,20-二酮在该已知方法中被认为是破坏性的并且必须通过与马来酸酐反应除去以获得纯的孕酮。

制备[1]

美屈孕酮的制备分为以下几步:

A)将100kg17α-乙酰氧基孕酮(VI)溶于400升(=I)无水乙醇中。向其中加入100μl原甲酸三乙酯和500g对甲苯磺酸。将混合物加热4小时至35℃,冷却至室温(=室温),加入7.26g三乙胺,将混合物冷却至0℃,保持1小时。过滤所得固体,并在0℃下用含有1体积%的50升冷乙醇洗涤。%三乙胺。将经洗涤的固体置于回流冷却下,在沸腾的热量下,在800升含有1体积%的二异丙醚中。

%三乙胺直至固体溶解。然后约。蒸馏出200升二异丙醚,将溶液冷却至0℃1小时,过滤固体形式的17α-乙酰氧基-3-乙氧基-3,5-孕二烯-20-酮(V),并在低于400℃的温度下干燥。在减压下持续6小时。

B)在-70℃下在15分钟内将3.58kg锂加入到640l液氨中.30分钟后,加入80kg上述得到的乙基烯醇醚在1280lTHF中的溶液2小时,内部温度保持在-60°C至-65°C左右。加完后,将反应混合物在-65℃保持1小时,然后在15分钟内加入74.4升甲基碘。

温度在-65℃保持另外2小时,然后氨是蒸发了。蒸除THF,剩余的残余物用320升甲苯吸收。滤出不溶解的固体,随后用100升甲苯洗涤混合物。向滤液中加入160I乙酸乙酯,有机相用水洗涤两次。蒸发溶剂,得到固体,将其从含有1体积%的400升甲醇中重结晶。%三乙胺。将母液冷却1小时至0℃,得到51.3kg17α-甲基-3-乙氧基-3,5-孕二烯-20-酮(IV),为白色结晶粉末,熔点为114-116℃。。

C)将70千克如上得到的17α-甲基-3-乙氧基-3,5-孕二烯-20-酮悬浮在140升THF中的搪瓷反应容器中,加入700克三乙胺和19.6升DMF。将该初始溶液冷却至-15℃,然后加入33.1kg磷酰氯。继续反应直至完成反应(HPLC监测),然后加入冷却的59.7kg碳酸钾在140μl纯化水中的溶液,搅拌1小时并使其解冻至20℃。加入210μl变性乙醇,将混合物搅拌30分钟,加入700μl纯化水,将混合物再搅拌60分钟。真空过滤所得固体,随后用总共140μl洗涤。将纯净水在真空中在过滤器上干燥8小时。

然后将其用350升纯净水处理,加入3.5升三乙胺并将混合物在室温下搅拌1小时。过滤在真空中进行,固体残余物用纯净水洗涤直至不能检测到氯离子,然后在40℃下真空干燥8小时。最后,将固体溶于140升变性乙醇中,向其中加入1.4升三乙胺,并在回流冷却下将混合物加热至沸腾,直至观察到固体溶解。冷却至室温后,再次得到的17α-甲基-6-甲酰基-3-乙氧基-3,5-孕二烯-20-酮(III)从母液中滤出,随后用35升纯净水洗涤,然后在40℃的真空中干燥8小时。相对于所用的17α-甲基-3-乙氧基-3,5-孕二烯-20-酮,产率为87.5%。

D)将如上获得的60kg7α-甲基-6-甲酰基-3-乙氧基-3,5-孕二烯-20-酮悬浮于240升变性乙醇的不锈钢反应容器中并冷却至悬浮液的内部温度是100C。向该初始溶液中加入1.8kgNaBH4并继续搅拌直至完全反应(HPLC监测)。加入3升丙酮和240升THF,将批料冷却至-5℃。然后加入6升硫酸在6升纯净水中的溶液并搅拌40分钟,然后加入30千克碳酸钾在66升纯净水中的溶液。

继续搅拌直至pH设定为7,然后加入900μl纯化水,搅拌所得悬浮液,将所得沉淀物在真空下过滤并部分干燥。将初始干燥的沉淀物溶于240升纯净水中,在室温下搅拌并真空过滤。用纯净水洗涤固体直至检测不到硫酸根离子并且洗涤水的pH值为中性。然后将洗涤的固体在40℃下真空干燥8小时,然后置于200升变性乙醇中并在回流下加热冷却直至固体尽可能完全溶解。然后将其冷却至室温,滤出所得沉淀物,随后用20升变性乙醇洗涤并真空干燥。

将初始干燥的沉淀物溶于76升THF中,并在回流冷却下加热并搅拌直至固体尽可能完全溶解。然后将其冷却至室温,滤出所得沉淀物,随后用19升THF洗涤。然后将得到的17α-甲基-6-亚甲基孕-4-烯-3,20-二酮(II)在40℃下真空干燥8小时。相对于所用的α-甲基-6-甲酰基-3-乙氧基-3,5-孕二烯-20-酮,产率为62.7%。

E)将6kg5%Pd/C催化剂悬浮在297升无水乙醇的不锈钢反应容器中,并在搅拌和回流冷却下加热至沸腾。将如上获得的30kg的17α-甲基-6-亚甲基孕-4-烯-3,20-二酮加入到该初始溶液中,并继续搅拌直至完全反应(HPLC监测)。然后滤出催化剂,随后用120升无水乙醇洗涤,蒸发有机相至约180升体积。向浓缩溶液中加入120μl纯化水,将混合物冷却至室温。在氮气氛下滤出所得晶体,依次用9升无水乙醇和6升纯净水洗涤,然后在40℃下真空干燥8小时。

将干燥的沉淀物溶于100升无水乙醇中并在搅拌和加热回流下加热至沸腾,直至固体尽可能完全溶解。然后将其冷却至室温,将所得晶体在氮气氛下真空过滤,随后用12.5升无水乙醇洗涤,并将所得的孕酮(I)在40℃下真空干燥。相对于所用的17α-甲基-6-亚甲基孕-4-烯-3,20-二酮,产率为80.5%。

F)将如上获得的25kg孕酮提取物悬浮于100l2-丙醇的不锈钢反应容器中,并在搅拌和回流冷却下加热至沸腾,直至固体尽可能完全溶解。将所得溶液过滤并以2℃/min的速率冷却至室温,母液最初接种有甲磺隆酮晶种。将得到的重结晶的孕酮的结晶在氮气氛下真空过滤,然后用12.5升的2-丙醇洗涤。然后将美屈孕酮晶体在40℃下真空干燥。相对于重结晶前使用的孕酮,产率为88.0%。然。

主要参考资料

[1] WO2006077209  METHOD FOR PREPARING MEDROGESTONE

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