磷酸利美尼定的说明书

背景及概述^[1-2]

目前高血压所致的心脑血管并发症死亡率居我国疾病死亡率之首。高血压（原发性）为我国城乡人民的常见多发病，它严重地危害人们身体健康，因此预防治疗高血压对减轻器官受损，降低并发症具有重要意义。高血压的发病率国外比国内高，但随着我国人民生活水平不断提高和饮食结构改变等因素变化，其发病率也呈上升势头。

据国外统计表明，心血管病已成为世界位“杀手”疾病。治疗心血管病的药物呈逐渐增长趋势。随着社会的发展，人口老龄化速度的加快，治疗心血管病药物的需求还将呈继续增长的态势。

磷酸利美尼定（Rilmenidine）是第二代中枢性降压药的代表之一，由法国施维雅（Servier）公司开发，由于该药物选择性作用于延髓腹外侧核的Ⅱ-咪唑啉受体，故又称咪唑啉受体拮抗剂。该药物除与α2-肾上腺素能受体结合外，与咪唑啉受体有更大的亲和力。它通过与咪唑啉受体的结合而发挥降压作用，同时也减轻了与α2-肾上腺素能受体结合带来的副作用。并且该药临床上具有耐受性好、副作用小、安全性好、疗效显著等优点。

药理作用^[3]

本品为中枢性降压药，但与可乐定不同，本品对延髓侧突喙的侧网状核的咪唑啉受体有高度亲和力，对中枢α₂受体作用较弱，用药后能产生降压效果，不良反应远比可乐定轻，为第二代中枢性降压药。

药代动力学^[3]

临床表明，口服1mg后，降压作用可维持10～12h，2mg则为14～17h，3mg则为17～20h。研究表明，利美尼定口服1mg后收缩压降低4.00kPa(30mmHg)，舒张压降低2.80kPa(21mmHg)，用药后无体位性低血压发生，也不影响血糖、血脂代谢。本品有逆转心肌肥厚作用。po，1mg，C_max1.8h(3.49μg/ml)，F为(100.1±5.3)%，PPB<10%，T_1/2为8.5h，体内极少代谢，从肾排泄，尿中原形药物约65%。

不良反应^[3]

偶有口干、嗜睡、便秘、头晕，明显低于可乐定，与安慰机组无明显差异。对血糖、血脂及肾功能无不利影响。

制剂^[3]

利美尼定(Hyperium)，片剂，1mg，Dalalande公司产。

临床评价^[3]

对333例患者分为利美尼定1mg，qd及可乐定0.075mg，bid，2周后降压作用不明显者剂量加倍，4周后卧位舒张压均从(13.47±0.13)kPa[(100±1)mmHg]降到(12.00±0.13)kPa[(90±1)mmHg]，2组患者血压控制率均为60%，但可乐定不良反应明显高于利美尼定(口干44%比8%，头晕17%比7%)，可乐定组17例患者因不良反应停药，而利美尼定组则无。本品1～2mg，qd的降压作用与氢氯噻嗪25mg/d、卡托普利25～50mg，bid、阿替洛尔50～100mg/d，4周后降压疗效相似。

注意事项^[3]

肾功能不良患者应适当调整剂量。

制备^[2]

1）双环丙基甲胺（2）的合成

在2L高压反应釜中依次投入600mL无水乙醇，200.0g（1.82mol）双环丙基甲酮，50g（2.94mol）液氨，4g雷尼镍，密闭后，开启搅拌并升温到100℃，保温反应10h，然后直接通氢气至压力1.2MPa，进行氢化反应，控制温度100±2℃，1.2MPa压力下进行连续通氢反应6h，反应结束后降温到20℃，排压，将釜内物料过滤去除雷尼镍，母液进行蒸馏，得双185.6g环丙基甲胺，含量98.7%，收率91.8%。

2）2-乙氧基噁唑啉（3）的合成

在氮气保护状态下，于装有机械搅拌、温度计、滴加漏斗和冷凝器的2L反应瓶中，依次加入700mL乙醚，180.0g（1.27mol）三氟化硼乙醚，搅拌并降温到10℃，开始滴加108.0g（1.17mol）环氧氯丙烷，并控制滴加温度在10±1℃，滴加完毕后，保温反应5h，反应结束后，过滤，乙醚洗涤，得到固体产物。

将上述所得固体加入到另一装有机械搅拌、滴加漏斗、温度计的2L反应瓶中，然后加入400mL二氯甲烷，搅拌并降温到10℃，氮气保护下滴加75.0g（0.86mol）2-噁唑烷酮，滴完后保温反应6h，然后再将10%的碳酸钠溶液500g滴加到其中，控制温度10~15℃，滴完后将反应液倒入到分液漏斗中，静置、分层，水层再用二氯甲烷（150mL×3）萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏得87.0g2-乙氧基噁唑啉，含量98.3%，收率88.1%。

3）磷酸利美尼定（1）的合成

在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝器的1L反应瓶中，依次加入53.0g（0.46mol）2-乙氧基噁唑啉，56.0g（0.50mol）双环丙基甲胺，200mL甲苯，充分搅拌后，升温至回流并保持回流反应8h，反应结束后，降温到25℃，向其中加入5%的碳酸氢钠溶液200mL洗涤，分层，有机相再依次用200mL饱和食盐水和200mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得76.2g粗品，粗品再用环己烷重结晶，得75.0g白色固体，含量99.7%，m.p.105.5~107℃（文献［11］值：105~107℃），收率90.5%。利美尼定与磷酸成盐制备磷酸利美尼定。

主要参考资料

[1] 利美尼定——一种亲咪唑啉受体的新型抗高血压药物

[2] 利美尼定的合成新方法

[3] 最新药物手册