槐黄醇的制备

背景及概述^[1]

异戊烯基黄酮类是天然存在的独特类黄酮类化合物，其特征在于存在异戊烯基化物类黄酮骨架上的侧链。C-异戊烯化黄酮类化合物可以增强它们对Pglycoprotein的结合亲和力，并且可以显着改善黄酮类化合物生物学活性,在过去的几十年里，已经证明了C-异戊烯化的效果。

黄酮类化合物，包括抗肿瘤，抗炎和抗炎抗骨质疏松症活动，酶抑制和血管保护和雌激素调节活动。槐黄醇，一种C-8-异戊烯化的黄酮类化合物来自S.flavescens，是最有效和选择性的CGMP磷酸二酯酶5（PDE5;IC500.013μm）抑制剂，因此被认为是治疗的先导结构。槐黄醇也显示出对HL-60，LLC和A549肿瘤细胞的抑制活性。

制备^[1]

1）2-羟基-4,4,6-三甲氧基甲氧基查尔酮（5）：将氢氧化物（20％水溶液;20mL）加入搅拌的2-溶液中羟基-4,6-双（甲氧基甲氧基）苯乙酮（4.0g，15.62mmol）和4-甲氧基甲氧基苯甲醛（2.5g，15.62mmol）的乙醇溶液（30mL），并将反应混合物在室温下搅拌持续48小时。将反应混合物冷却至0℃（冰水浴）用HCl（10％aq。）酸化。形成黄色沉淀，过滤，用HCl（10％aq。）洗涤。将黄色固体从石油醚/EtOAc中重结晶得到查尔酮5（5.36g，85％），m.p。83-85°C。

2）5,4,7-三甲氧基甲基黄酮（6）：5的溶液（5.0克，将12.37mmol）和I2（1.9g）的DMSO（60mL）溶液在回流下搅拌持续24小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入冷水。饱和Na2S2O3水溶液加入，混合物用二氯甲烷萃取。用无水Na2SO4和溶剂干燥有机层在减压下除去。从二氯甲烷/石油醚中结晶获得固体残余物，得到6（3.48g，70％），为黄色晶体，m.p。124-126°C。

3）3-羟基-5,4,7-三甲氧基甲基黄酮（7）：6（3.5g，8.70mmol）、丙酮/CH2Cl2（3：4;210mL）、Na2CO3（14g）和NaHCO3（7g）的水溶液（100mL），混合在0℃剧烈搅拌。然后逐滴加入Oxone（60g）的水（200mL）溶液，加完后，混合物调节至pH9，再搅拌24小时，萃取混合物用二氯甲烷（3×30mL）洗涤。合并有机提取物，用饱和NaCl（aq。）和饱和Na2S2O3洗涤（aq。），用无水硫酸钠干燥，减压除去。通过硅胶柱纯化固体残余物色谱法（石油醚/EtOAc，3：1）得到7（2.76g，76％），为黄色固体，m.p。143-145℃。

4）3,5-羟基-4,7-二甲氧基甲基黄酮（8）：7（2.5g，5.98mmol）和HCl（3naq.;3mL）的EtOH（20mL）溶液在室温下搅拌30分钟。倒入冰水，用EtOAc（3×20mL）萃取。无水Na2SO4干燥有机层，减压除去溶剂。将残余物从EtOAc/石油醚中重结晶，得到8（2.0g，89％）黄色固体，m.p。154-155℃。

3,4,7-三-O-甲氧基甲基山萘酚（9）：8（1.5克，4.0mmol）和无水K2CO3（5g，36.2mmol）的无水丙酮溶液（50mL）在室温下搅拌30分钟。然后逐滴加入甲醚（0.6mL，4.5mmol），将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物（石油醚/EtOAc，7：1），得到9（1.38g，83％），为白色粉末，m.p。112-115℃。

5）5-O-异戊烯基-3,4,7-三-O-甲氧基甲基山萘酚（10）：9（1.2g，2.87mmol）和无水K2CO3（5g，36.2mmol）的丙酮（50mL）在室温下搅拌1小时，然后逐滴加入异戊基溴（0.5mL，6.99mmol）。混合物在50℃下搅拌5小时。冷却至室温，过滤。滤渣用丙酮洗涤，蒸发溶剂，通过硅胶纯化粗产物柱（石油醚/EtOAc，3：1）得到10（1.33g，95％），为白色固体，m.p。67-69°C。

6）5-羟基-8-异戊烯基-3,4,7-三-O-甲氧基甲基山萘酚（11）：10（1.0g，2.05mmol在无水N，N-二乙基苯胺（15mL）中的溶液，在微波辐射（700W）下搅拌，在190°C下保持45分钟。此后，反应混合物冷却至室温并用HCl酸化（1米水性;15毫升）。用二氯甲烷萃取混合物用无水Na2SO4和溶剂干燥有机相蒸发。通过硅胶纯化固体残余物色谱法（石油醚/EtOAc，7：1）得到11（0.82g，82％），为白色固体，m.p。熔点115-117℃。

7）7,8-（2,2-二甲基-2H-吡喃）-5,4-二羟基黄酮醇（槐黄醇，12）:(CH3）2SO4（10.53mmol，1.0mL）滴加到搅拌的11（500mg，1.02mmol）的NaOH（5％水溶液;15mL）溶液中。将混合物在室温下搅拌，并保持在pH9-10，持续5小时。此后，将反应混合物调节至pH6使用HCl（2％水溶液），然后用混合物萃取。水无水Na2SO4干燥无，溶剂蒸发。将固体残余物从中重结晶EtOAc/石油醚，得到槐黄醇（181mg，96％），为黄色针状物，熔点熔点272-274℃。

主要参考资料

[1] The First Total Synthesis of Sophoflavescenol, Flavenochromane C, and Citrusinol