辛可尼丁二盐酸盐的制备方法

背景及概述^[1]

辛可尼丁是金鸡纳树皮中的一种生物碱。辛可宁的立体异构体。有左旋光性。熔点210℃。难溶于水，溶于乙醇。硫酸辛可尼丁三水物是针状晶体。溶于水和乙醇。无水物熔点约240℃(分解)。与奎宁相像，具有抗疟作用。可在金鸡纳树皮提取液中分出奎宁后，母液以碱处理，析出生物碱，加入酒石酸使其成为难溶的酒石酸盐分离而得。

应用^[2]

辛可尼丁对肿瘤细胞生长的影响：辛可尼丁可以抑制肿瘤细胞生长，促进肿瘤的早期凋亡，并增强了促进细胞凋亡因子的表达，抑制了抑制凋亡因子的表达。辛可尼丁有望于今后在抗肿瘤方面应用。用含有10％胎牛血清的RPMI-1640培养基培养子宫颈癌细胞系HeLa细胞、人乳腺腺癌上皮细胞系MCF7细胞和人肺癌细胞系A549细胞系，分别以4600个/孔的细胞密度接种到96孔板，培养24小时(h)后，分别加入1，5，10，50，100，250μmol/L浓度的辛可宁丁，分别培养48h，72h和96h后用MTT法测细胞生长状况，其结果显示辛可尼丁有浓度依存性地抑制HeLa细胞的生长。辛可尼丁可以抑制HeLa细胞(A)，MCF7细胞(B)和A549细胞(C)，表明辛可尼丁有抗肿瘤活性。

制备^[3]

辛可尼丁二盐酸盐的制备如下：

1）向32.7g(0.19mol)中间体(XVII)(外消旋)的237.5ml水的悬浮液中，于氮气压下加入1.0ml(0.019mol)50％重量/重量NaOH的水溶液。将混合物加热至60℃并加入2.5gRh/C(5％重量/重量)。向反应烧瓶通入氢气并于氢气压下搅拌，直到达到完全转化。将温热的反应混合物经硅藻土(Celite)过滤。将滤饼用10ml的水清洗二次。加入三乙胺(55.61ml，0.40mol)并于30mbar的压力下蒸馏80％的溶剂体积。在反应烧瓶上安装填充有2-甲基-四氢呋喃的迪安-斯塔克阱(Dean-Starktrap)。将2-甲基四氢呋喃(100ml)加到反应混合物中，将其回流4小时以除去剩余的水。于周围压力下蒸馏出80％的溶剂体积。将混合物冷却至50℃并加入丙酮(380ml)。将混合物再冷却至22℃并再次加入丙酮(760ml)。将生成的悬浮液于氮气压下冷却至-5℃并加入三乙胺(27.8ml，20.24g，0.2mol)。然后逐滴加入氯甲酸乙酯(22.68g，0.21mol)并将混合物于0℃搅拌3小时。让反应混合物升温至22℃并再搅拌12小时，然后经dicalite过滤并以丙酮(100ml)清洗此固体。将生成的(XV)的丙酮溶液用于下面实施例以制备其辛可尼丁二盐酸盐。

2）于大气压力下蒸馏出约80％的溶剂体积。加入乙酸乙酯(190ml)并将有机溶液用HCl水溶液(2M，114ml)清洗，得到(XV)的乙酸乙酯溶液。将(XV)的乙酸乙酯溶液于60℃加到辛可尼丁(55.94g，0.19mol)的乙腈(760ml)悬浮液中。将生成的混合物于60℃搅拌10分钟，然后冷却至22℃并过滤。将固体从异丙醇(1500ml)中再结晶，干燥后得到24.8g(29％产率)的白色固体辛可尼丁二盐酸盐。手性纯度：e.r.：89/11

H-NMR(DMSO-d6-400MHz)，δppm1.45-1.86(m，6H)，1.93-2.19(m，3H)，2.32(brs，1H)，2.56-2.80(m，2H)，2.90-3.07(m，2H)，3.12-3.29(m，1H)，3.30-3.52(m，1H)，4.93-5.03(m，3H)，5.52(d，J＝5.6Hz，1H)，5.80-5.89(m，1H)，7.5(d，J＝4.2Hz，1H)，7.6(t，J＝5.6Hz，1H)，8.0(d，J＝9.3Hz，1H)，8.3(d，J＝8.1Hz，1H)，8.8(d，J＝4.6Hz，1H)，

主要参考资料

[1] 简明精细化工大辞典

[2] CN201710142634.4辛可尼丁在制备抗肿瘤药物的用途

[3] CN200980152851.5用于制备HCV的大环蛋白酶抑制剂的方法及中间体