2-氰基苯甲醛的绿色合成及其有机应用

背景技术

2‑氰基苯甲醛是治疗高血压药物盐酸肼屈嗪的一个重要中间体，在现有的国内外文献报道中邻氰基苯甲醛的合成方法主要有以下几种：

方法1：以2‑甲基苯甲腈为原料，在氯气存在的条件下发生双取代反应，生成邻氰基二氯苄；然后与有机碱甲醇钠反应生成2‑氰基苯甲醛二甲缩醛，最后经盐酸水解得到2-氰基苯甲醛。该方法为目前工业化的主要方法，但在第一步生成邻氰基二氯苄的过程中不仅使用了有毒气体氯气作为反应介质，反应温度较高，而且反应中还用到了三氯化磷，过氧化苯甲酰高毒性的物料，不仅对环境污染较大，而且生产过程中存在极大的安全隐患。

方法2：以2‑甲基苯甲腈为原料，以NBS为溴代试剂发生取代反应，生成邻氰基二溴苄；然后与硝酸银试剂反应直接生成2-氰基苯甲醛，此条路线收率较高。该方法避免了氯气的使用，但第一步在制备邻氰基二溴苄的过程中使用了环境不友好的四氯化碳做溶解，使用NBS做溴化试剂，产生大量废渣；而且此反应为自由基反应，引发阶段反应剧烈，放大生产不好控制，极具危险性；另外第二步制备2-氰基苯甲醛的过程中用到了价格昂贵的硝酸银试剂，生产成本过高。

方法3：以邻氯苯甲醛为原料，氰化锌为氰基化试剂，在金属催化剂，配体、有机碱存在的条件下反应，生成2-氰基苯甲醛。该方法路线较短，但反应过程中使用的氰基化试剂氰化锌（在潮湿空气中与二氧化碳反应放出剧毒氰化氢气体），为剧毒管制品，生产使用过程中存在极大的安全隐患，且反应收率不高。

现有技术来看，路线1使用了毒性较高的氯气、三氯化磷等试剂，反应条件苛刻，存在安全隐患；路线2中溴代反应为自由基反应，引发阶段反应剧烈，工业化过程中存在安全隐患，同时使用了四氯化碳做溶剂，环境不友好。路线3使用的氰化物做为反应物，放大生产过程中存在安全隐患。

合成方法

1L的三口反应烧瓶中加入600ml甲苯，开启搅拌，依次加入Pd(TFA)₂1.99g(0.006mol)、4,5‑双二苯基膦‑9,9‑二甲基氧杂蒽5.79g(0.01mol)与碳酸钾41.46g(0.30mol)，2‑溴代苯甲腈36.40g(0.2mol)，多聚甲醛12.00g(0.4mol)；反应混合物加热升温至100℃，反应12h。反应结束，降至室温，过滤；滤液用饱和食盐水萃取洗涤3次（饱和食盐水用量60ml/次），向萃取洗涤后的滤液中加入4.0g活性炭室温搅拌1.5h脱色，脱色完毕，用布什漏斗过滤，除去活性炭，用旋转蒸发仪脱去甲苯，得棕黄色固体2‑氰基苯甲醛粗品，粗品再用甲苯重结晶，干燥后得到高纯2‑氰基苯甲醛。以2‑溴代苯甲腈计，2‑氰基苯甲醛收率91.9%，液相纯度97.54%[1]。

有机应用

制备2-((3-(2-甲氧基丙-2-基)吖丁啶-1-基)甲基)苄腈：向叔丁基3-(2-甲氧基丙-2-基)吖丁啶-1-羧酸酯(1.06g，4.65mmol)的二氯甲烷 (5mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)，并将反应混合物在环境温度下搅拌1h。混合物真空浓缩，残余物于二氯甲烷(5mL)中稀释。向该溶液中一次性加入2-甲酰基苯甲腈(0.61g，4.65mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.76g，13.6mmol)。混合物在环境温度下搅拌1h。混合物用饱和碳酸氢钠(30mL)稀释，用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到黄色泡沫状标题化合物(1.00g,88％收率)：MS(ES+)m/z 245.2(M+1)[2]。

参考文献

[1] 中孚药业股份有限公司. 一种2-氰基苯甲醛及其衍生物的制备方法:CN202210291637.5[P]. 2022-04-26.

[2] 泽农医药公司. 苯磺酰胺及其作为治疗剂的用途:CN201780085678.6[P]. 2019-10-11.