3-甲基-5-三氟甲基吡唑的合成与应用

发布日期:2026/4/19 8:03:42

概述

氟噻唑吡乙酮为杜邦公司开发的首个哌啶基噻唑异噁唑啉类杀菌剂，其对卵菌纲病原菌具有独特的作用位点，通过对氧化固醇结合蛋白(OSBP)的抑制达到杀菌效果，对马铃薯、葡萄、蔬菜和其他特色农作物的霜霉病和疫病具有卓越防效。3‑甲基‑5‑三氟甲基吡唑（英文名称3-methyl -5-( trifluoromethyl) pyrozole）是杀菌剂氟噻唑吡乙酮的重要中间体，其化学式为C₅H₅F₃N₂，分子量为150.1。关于该物质的物化性质，实验测定其相对密度为1.355g/cm³，熔点88~90 °C(lit.)，沸点187 °C，闪点 67°C ，常温下为白色固体^[1-2]。需要注意的是，该物质具有较强刺激性，尤其对于眼睛，呼吸道作用较强，故使用过程中一定要做好防护。

3-甲基-5-三氟甲基吡唑.jpg

合成方法

现有文献报道在合成3-甲基-5-三氟甲基吡唑时，采用甲醇或乙醇为溶剂，以三氟乙酰丙酮和水合肼为原料，经环合生成3‑甲基‑5‑三氟甲基吡唑。该方法存在明显的缺点：3‑甲基‑5‑三氟甲基吡唑在醇类溶剂中溶解性太大，使用醇作溶剂，直接结晶难出料，水溶性杂质无法通过分液水洗或过滤去除。也有研究人员使用氯仿作为溶剂，但氯仿易挥发且毒性较大，生产中极少使用。此外，还有专利选择将三氟乙酰丙酮溶解于四氢呋喃中与水合肼反应制备目标物质，该方法的不足之处在于：四氢呋喃价格昂贵，且同样存在水溶性杂质无法直接去除的问题，产物必须经过萃取将四氢呋喃与水溶性杂质除去，四氢呋喃还需从水中回收，操作繁琐^[1]。

针对现有3‑甲基‑5‑三氟甲基吡唑上述合成方法存在的直接结晶难出料，水溶性杂质去除困难等技术问题，研究人员在原有工艺的基础上进行优化，得到一种新的3‑甲基‑5‑三氟甲基吡唑合成方法，具体步骤如下：将三氟乙酰丙酮和水合肼作为反应原料，在反应条件①或②下，合成3-甲基-5-三氟甲基吡唑。其中，反应条件①以水作为反应溶剂，以季铵盐作为催化剂；反应条件②为，以与水不互溶的有机溶剂作为反应溶剂，以质子酸作为催化剂。该发明使用水或不溶于水的有机溶剂代替醇类或其他水溶性及高毒溶剂，避免了产物3-甲基-5-三氟甲基吡唑直接结晶难出料等问题；使用季铵盐或质子酸作为催化剂，有效提高了3-甲基-5-三氟甲基吡唑合成效率。实际生产表明，该方法反应条件简单，原料易得，收率可达到95%以上，纯度可达到92%以上，适合工业生产放大^[1]。

3-甲基-5-三氟甲基吡唑的合成路线图.png

应用

3-甲基-5-三氟甲基吡唑最为代表性的应用是在药物制备领域生产氟噻唑吡乙酮。相关文献报道工艺如下：以4-哌啶腈和氯代乙酰氯为起始原料，经酰胺化反应得到1-(2-氯乙酰)-4-氰基哌啶，然后与3-甲基-5-三氟甲基吡唑和硫化氢气体生成关键中间体1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-硫代甲酰胺哌啶；以1,3-二氯丙酮为原料，在氯化氢存在下与亚硝酸叔丁基酯反应生成3-氯-N-羟基-2-氧代-丙胺氯，然后与2,6-二氟苯乙烯环化得到关键中间体2-氯-1-[5-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氢异唑-3-基]乙酮；最后2-氯-1-[5-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氢异唑-3-基]乙酮与1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-硫代甲酰胺哌啶反应得到目标产物氟噻唑吡乙酮。上述工艺相较于氟噻唑吡乙酮的传统合成工艺缩短了合成路线，提高了总收率，总收率为28.4%，具有工艺简单经济，条件温和的优点^[3]。