普拉格雷二酮的制备方法

背景及概述^[1]

1-环丙基-2-（2-氟苯基）-1，2-乙二酮，即盐酸普拉格雷二酮。盐酸普拉格雷用作血小板凝聚抑制剂，以预防和治疗血栓形成，其长时间暴露于空气和水分中会导致一定的降解，根据专利文献报道的降解途径，盐酸普拉格雷由过氧化物介导生成N-氧化物，而N-氧化物非对映异构体在溶液中不稳定，会迅速降解为酰化的TTPO和普拉格雷二酮。因此，定量合成盐酸普拉格雷二酮，对于盐酸普拉格雷质量研究和降解杂质的检测有非常重要的意义。

制备^[1]

一种定量合成盐酸普拉格雷降解杂质二酮的方法，即1-环丙基-2-（2-氟苯基）乙酮，为起始物料，选择合适的氧化剂，在反应溶剂中将1-环丙基-2-（2-氟苯基）乙酮的酮羰基相邻的碳原子氧化，一步反应得到式I表示的盐酸普拉格雷降解杂质二酮，即1-环丙基-2-（2-氟苯基）-1，2-乙二酮（普拉格雷二酮），具体步骤为：

1）由1-环丙基-2-（2-氟苯基）乙酮合成1-环丙基-2-（2-氟苯基）-1，2-乙二酮（普拉格雷二酮）70%（体积分数）醋酸水溶液10ml中加入1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮1.78g（10mmol）和二氧化硒1.22g（11mmol），搅拌升温至100℃~110℃反应2小时（TLC监控条件为石油醚：乙酸乙酯=20：1）；反应完毕后，过滤除去反应液中不溶的固体物质，浓缩反应液得到1-环丙基-2-（2-氟苯基）-1，2-乙二酮（普拉格雷二酮），¹H-NMR(DMSO-d6)：7.41(m，2H，Ar-H)，7.81(m，2H，Ar-H)，2.53(m，H，-CH-)，1.24(m，2H，-CH₂-)，1.16(m，2H，-CH₂-)。

2）1-环丙基-2-（2-氟苯基）-1，2-乙二酮（普拉格雷二酮）的纯化：

在得到的1-环丙基-2-（2-氟苯基）-1，2-乙二酮（普拉格雷二酮）中加入二氯甲烷20ml和水20ml，缓慢加入3mol/L的盐酸溶液4ml，搅拌15分钟；静置分液，二氯甲烷层用水洗涤至中性，再用饱和食盐水洗涤，并用干燥剂干燥除水；浓缩干燥除水后的二氯甲烷溶液，得到纯化后的1-环丙基-2-（2-氟苯基）-1，2-乙二酮（普拉格雷二酮）。

主要参考资料

[1] CN201310609142.3 定量合成盐酸普拉格雷降解杂质二酮的方法