4,6-二氯-5-硝基嘧啶的合成及应用

介绍

4,6-二氯-5-硝基嘧啶（4,6-Dichloro-5-nitropyrimidine）是一种结构独特的嘧啶类衍生物，外观为黄色结晶固体，分子式为C₄HCl₂N₃O₂，是有机合成、药物化学及含能材料领域的关键中间体，尤其在组合化学与固相平行合成中。嘧啶环4、6位的氯原子具有不同的亲核取代反应活性，可通过分步亲核芳香取代（SₙAr）反应实现有序官能化，而5位的硝基则为后续还原环化、胺化等转化提供反应位点。

图一 4,6-二氯-5-硝基嘧啶

合成

该化合物的合成工艺已趋于成熟，经典路线以4,6-二羟基嘧啶为起始原料，经两步反应高效制备：首先在冰浴条件下将4,6-二羟基嘧啶与90%硝酸反应，得到4,6-二羟基-5-硝基嘧啶，收率达86.8%；随后将中间体与三氯氧磷反应，在N,N-二甲基苯胺催化下加热回流，经后处理与丙酮重结晶，获得纯度较高的4,6-二氯-5-硝基嘧啶，收率为81.4%，熔点稳定在101～102℃。

图二 4,6-二氯-5-硝基嘧啶的合成

应用

合成二氢蝶啶酮类化合物

该固相合成策略以Wang树脂为载体，通过多步有序反应实现二氢蝶啶酮的精准制备：将Fmoc保护的氨基酸与Wang树脂在DIC、DMAP催化下于DMF中反应（负载率95%），随后用哌啶/DMF混合液脱除Fmoc保护基，获得树脂键合胺中间体。在Hunig碱存在下，向树脂键合胺中加入3当量的4,6-二氯-5-硝基嘧啶，于室温下反应4小时，实现嘧啶环的高效负载，反应收率达75%～90%。将树脂键合的氯嘧啶与多种氨基酸甲酯盐酸盐在过量Hunig碱存在下反应，通过第二次SₙAr反应引入第二重多样性取代基。以氯化亚锡二水合物为还原剂，在无氧乙醇与DMF混合体系中70℃加热回流，实现硝基还原与分子内环化同步进行，最后用50%三氟乙酸/二氯甲烷溶液切割树脂，获得目标二氢蝶啶酮类化合物，产物收率与纯度均表现优异。

图三 合成二氢蝶啶酮类化合物

其他应用

除固相合成领域外，4,6-二氯-5-硝基嘧啶通过还原胺化、取代、醚化等反应，可制备嘌呤氧基苯氧丙酸酯类化合物，部分衍生物在200mg/L浓度下对靶标的抑制率接近100%，展现出潜在的除草活性；同时，该化合物还可用于新型苯并二氮卓类化合物的合成，为中枢神经系统药物研发提供新路径。此外，其还原产物4,6-二氯-5-氨基嘧啶是合成维生素B₄（腺嘌呤）的重要中间体。

以4,6-二氯-5-硝基嘧啶与5-氨基-3-硝基-1,2,4-三唑（ANTA）为原料，在乙醇介质中经亲核取代反应可合成4,6-双-(5-氨基-3-硝基-1,2,4-三唑-1-基)-5-硝基嘧啶（DANTNP）。该化合物密度达1.86g・mL⁻³，熔点高于320℃，感度与TATB相当，爆速比TATB高10%，生成热为TATB的三倍，爆轰性能介于TATB与RDX之间，是一种极具潜力的高能低感耐热炸药，经18-冠-6-醚催化后，反应收率可提升至84%[1]。

图四 合成感光化合物

参考文献

[1]Baxter D A ,Boyd E ,Cox B P , et al.4,6-Dichloro-5-nitropyrimidine: a versatile building block for the solid phase synthesis of dihydropteridinones[J].Tetrahedron Letters,2000,41(42):8177-8181.DOI:10.1016/S0040-4039(00)01427-1.