奥拉替尼的主要应用

背景及概述^[1]

宠物过敏性皮肤病一年四季均可发作，但以夏、秋季多发，冰冷的冬季少发。过敏反应也与宠物本身的健康状况及个体差异密切相关。皮肤过敏最初很难引起注意，时间久了，或是反复受到伤害时，则会导致宠物的胸部、腹部、腹股沟及爪子等部位出现明显的红肿症状。宠物犬通常因为忍受不了瘙痒而不断地抓挠或把肚皮贴在草地上不停地搓挪。由于很难确定引起瘙痒的根源，因此，诊断过程并不容易。临床上常见的过敏性皮肤病有荨麻疹、接触性皮炎、湿疹、药疹、特应性皮炎、自身敏感性皮炎、丘疹性荨麻疹等。当发现宠物出现这类症状时，必须立即就诊。

奥拉替尼(奥拉替尼)，是一种新型的JAK抑制剂，同时也抑制JAK1-依赖性细胞因子在一些抗过敏、炎症及瘙痒反应中的功能。研究证实，实验动物（犬）按照0.4-0.6mg/kg剂量口服，每天两次，对于治疗由于特应性皮炎带来的瘙痒是安全有效的，并且表现出比口服糖皮质激素如泼尼松龙更好的疗效。在治疗期间，施以奥拉替尼可在24小时内缓解发痒，超过70%的实验动物在第7天时减轻了大于50%的瘙痒反应。目前，奥拉替尼已于2013年获得美国FDA批准，用于控制犬类过敏性皮炎引起的瘙痒及特应性皮炎。然而，尽管奥拉替尼对宠物犬过敏性皮肤病的疗效较好，但是其作用范围较窄，一方面表现为对不参与激活JAK1的细胞因子影响甚微，另一方面其对过敏反应的作用最终仅表现在抑制肥大细胞脱颗粒即过敏介质的释放，并不能从根本上直接阻断过敏介质与相关受体的结合，也就不能从根本上阻断过敏性皮肤病的发生发展。

产品

应用^[1]

奥拉替尼，于2013年获得美国FDA批准，用于控制犬类过敏性皮炎引起的瘙痒及特应性皮炎。奥拉替尼(PF03394197)是一种新型的JAK以及JAK1-dependentcytokines抑制剂，IC50分别为10-99nM(JAKfamilymembers)和36-249nM(JAK1-dependentcytokines)。奥拉替尼是一个非常有效的JAK1抑制剂，同时也抑制JAK1-dependentcytokines在一些抗过敏、炎症及瘙痒反应中的功能。它对不参与激活JAK1的细胞因子影响甚微。通过口服途径，每天处理以0.4-0.6mg/kg的奥拉替尼两次，对于治疗由于变应性皮炎带来的瘙痒是安全有效的。在治疗期间，施以奥拉替尼可在24小时内缓解发痒，在实验中，超过70%的实验动物(狗)在第7天时减轻了大于50%的瘙痒反应。

相关研究^[1]

使用分离的酶系统和体外人或犬细胞模型，确定奥拉替尼的效力和选择性针对JAK家族成员和触发细胞中JAK活化的细胞因子。在分离的酶系统中测定奥拉替尼对JAK家族成员的抑制活性。奥拉替尼在浓度（IC50）分别为10，18，99和84nM时抑制JAK1，JAK2，JAK3和TYK250％。奥拉替尼对JAK1酶的作用最强，对JAK1和JAK2的选择性为1.8倍，对JAK1和JAK3的选择性为9.9倍。奥拉替尼在浓度（IC50）范围为10至99nM时抑制JAK家族成员50％，并且不抑制一组38种非JAK激酶（IC50>1000nM）。奥拉替尼还抑制过敏和炎症（IL-2，IL-4，IL-6和IL-13）以及瘙痒（IL-31）参与的JAK1依赖性细胞因子的功能，IC50范围为36至249nM。奥拉替尼对细胞因子的作用极小，不会激活细胞中的JAK1酶（促红细胞生成素，粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子，IL-12，IL-23：IC50>1000nM）。用Tofacitinib进行局部治疗（0.1％）与载体处理的耳朵相比，奥拉替尼（0.1％）导致小鼠耳外植体细胞迁移显着减少（均P<0.05）。与每种JAK抑制剂处理的表皮相比，载体处理的MHCII类阳性细胞（即朗格汉斯细胞）的细胞计数显着降低（均P<0.01）。

奥拉替尼组高剂量发作的发作明显少于仅限媒介组（P<0.01）。招募了客户拥有的狗（n=436），其具有中度至严重的所有者评估的瘙痒症和过敏性皮炎的假定诊断。将狗随机分为每天口服0.4-0.6mg/kg的奥拉替尼或赋形剂匹配的安慰剂。增强的10cm视觉模拟评分（VAS）用于评估从第0天到第7天的瘙痒严重程度，并在第0天和第7天评估皮炎的严重程度。狗可以在研究中保留28天。奥拉替尼在24小时内产生快速疗效。

主要参考资料

[1] CN201711135705.4一种用于宠物过敏性皮肤病的复方奥拉替尼组合物制剂