2-氟-3-甲基苯甲酸的制备与酰胺化反应

2-氟-3-甲基苯甲酸是一种苯甲酸衍生物，具有显著的酸性和优异的化学稳定性，它不溶于水但是可溶于醇类有机溶剂和二甲基亚砜。2-氟-3-甲基苯甲酸可由2-氟甲苯通过羧基化反应制备得到，该物质可通过酯化反应，酰氯化反应等转化方式应用于其苯甲酸酯和苯甲酰氯衍生物的制备。

制备方法

2-氟-3-甲基苯甲酸可由2-氟甲苯在强碱性物质作用下和干冰通过亲核加成反应制备得到，该类反应往往需要在低温下进行。

图1 2-氟-3-甲基苯甲酸的制备方法

将丁基锂（10 mmol）的己烷（6.6 mL）溶液中的溶剂蒸除。在-75°C下，将残留物与叔丁醇钾（10 mmol）溶于预冷的四氢呋喃中，随即立即加入二异丙胺（1.4 mL，1.0 g，10 mmol）和甲苯的氟代衍生物（10 mmol）。在-75°C下反应3小时后，将混合物倾倒在新鲜粉碎的干冰上。产物通过萃取分离，并用己烷重结晶即可得到目标产物分子2-氟-3-甲基苯甲酸。[1]

酰胺化反应

2-氟-3-甲基苯甲酸具有一般苯甲酸类似的理化性质，可在缩合剂作用下和有机胺类物质等发生缩合酰胺化反应。

图2 2-氟-3-甲基苯甲酸的酰胺化反应

将P(OMe)₃（6.0 mmol）的EtOAc（30 mL）溶液在冰浴中冷却，加入I₂（6.0 mmol）。随后依次加入2-氟-3-甲基苯甲酸（6.0 mmol）和Et₃N（10.0 mmol），在冷却浴中继续搅拌10分钟。接着向反应混合物中加入胺（6.0 mmol），再搅拌10分钟后将反应瓶移出冷却浴，在室温下继续搅拌3小时，通过TLC监测反应进程。反应完成后，用饱和NaHCO₃水溶液稀释，以EtOAc萃取三次（每次30 mL）。合并的有机相依次用水、1 M HCl和饱和食盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。所得粗酰胺通过硅胶快速柱层析纯化（EtOAc/石油醚为洗脱剂），得到目标产物。[2]

参考文献

[1] Takagishi, Sadahito; et al, Fluorine- and trifluoromethyl-substituted toluenes: site selective metalation of aromatic or benzylic positions, Synlett 1991, 2, 119-121.

[2] Ding, Anjun; et al, Amine-Controlled, Transition-Metal-Catalyzed Hydrodefluorination and Defluoroamination of Fluoroarenes with 8-Aminoquinoline as a Directing Group, Journal of Organic Chemistry 2025, 90, 9697-9704.