雷美替胺的制备

背景及概述^[1][2]

雷美替胺(ramelteon)，化学名为(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b] 呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，是由日本武田制药公司研发的新型褪黑激素受体 激动剂。2005年9月获FDA批准在美国上市，商品名Rozerem，可用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。本品能选择性激动褪黑激素1型受体和2型受体(MT1、MT2)，增加慢波睡眠(SWS)和快 动眼睡眠(REW)，从而减少失眠。雷美替胺口服起效快、作用时间长、不良反应少，是首个没有列为特殊管制的非成瘾失眠症治疗药物。

中间体制备^[1]

(S)-2-(1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺是雷美替胺的一个重要中间体。CN201410682583.0提供了一种雷美替胺中间体的合成方法，该方法操作简便、质量可靠、产物光学纯度高，适用于大规模生产。本发明采用的技术方案是：一种雷美替胺中间体的拆分方法，包括以下步骤：

(1)使化合物(I)2，2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-B]呋喃-8-基)乙胺与 拆分试剂L-焦谷胺酸，在含有甲醇的有机溶剂中在20-100℃下进行成盐反应， 得到雷美替胺中间体化合物(II)的粗品；及

(2)将雷美替胺中间体化合物(II)的粗品在有机溶剂中重结晶，再在 碱的作用下解离，得到目标产物雷美替胺中间体化合物(II)；

制备^[2]

已有文献报道雷美替胺的合成主要有三条路线：

综上所述，在已报道的三条工艺路线中，关键的起始中间体均为2-(1,6,7,8-四氢-2H- 茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙胺盐酸盐，三条路线的区别在于手性中心的构建不同。路线一采用不对称氢化的方法，路线二采用手性拆分的方法，路线三采用手性柱色谱分离的方法。

其中路线一不对称氢化所用的手性催化试剂价格比较昂贵，且对氢化操作的要求较为苛刻，工艺稳定性差；采用路线二手性拆分的方法，所使用的手性拆分试剂价格便宜，且操作较为简便，比较适合工业化放大生产；路线三采用手性柱色谱分离仅适用于实验室规模的样品制备， 对操作人员要求高，工业化较为困难。路线二的手性拆分有诸多优点，但是仍然需要其他步骤配合，来改善成品的质量，提高纯度和收率。

CN201510010156.2提供一种雷美替胺的制备方法，此工艺主要有氢化反应、手性拆分、酰化反应三个反应步骤，

步：氢化反应

以2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙胺盐酸盐为起始原料，以Pd-C作为催化剂，催化氢化得到2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐即中间体 -1；

第二步：手性拆分

中间体-1经L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐手性拆分得到(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并 [5,4-b]呋喃-8-基)乙胺L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐即中间体-2；

将中间体-2粗品加入反应釜中，加入甲醇和乙腈，得到中间体-2一次精制品，重复以上精制步骤直至样品检测合格；

第三步：酰化反应

中间体-2与丙酰氯发生酰化反应得到雷美替胺；

制剂^[3]

雷美替胺口崩片的制备工艺如下：为适应不同的生产工艺要求，可 采用粉末直接压片法和干法制粒法：

(1) 粉末直接压片法

将主药雷美替胺研细过80目筛，崩解剂过100目筛，羟丙基甲基纤维素、粘合剂、填充剂分别过60目筛，按量分别称取并按上述顺序依次加入步骤一中的混合药物中混匀；向步骤二中所得混合药物中加入处方量的润滑剂，过筛混匀，进行中间体含量检测，确定片重后采 用直接压片技术压片，即得；采用该方法制得的口崩片，其崩解时限为 10～45s，15min 时在水中的溶出量大于 85％；

(2) 干法制粒压片法

将主药、乳糖、淀粉、崩解剂、羟丙基甲基纤维素、干粘合剂、矫味剂按重量分别称取并按照上述顺序依次加入，过筛混匀，压片，过18目筛干法制粒；向上述所得的药物中加入处方量的润滑剂，过筛混匀，进行中间体含量检测，确定片重后压片即得采用该方法制得的口崩片， 其崩解时限为 10～45s，15min 时在水中的溶出量大于 85％；

采用上述两种常规方法制得的雷美替胺口崩片，片重150mg，硬度 20～40N，脆碎度小于 0.5％；上述雷美替胺口崩片制备中，为确保原辅料混合均匀，对辅料进行了粒度测定。最终在确保口感及崩解的前提下，根据粒度范围确定各辅料的加入顺序。

主要参考资料

[1] CN201410682583.0 雷美替胺中间体的拆分方法

[2] CN201510010156.2 一种雷美替胺的制备方法

[3] CN201610505210.5 一种雷美替胺口崩片及其制备方法