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氯化琥珀胆碱的作用与用途

发布日期:2019/6/12 16:47:16

背景及概述[1]

氯化琥珀胆碱(suxamethoniumchloride)又称司可林、氯琥珀胆碱、氯化琥珀酰胆碱,化学名为二氯化2,2’-[(1,4-二氧-1,4-亚丁基)双(氧)]双[N,N,N-三甲基乙胺]二水合物,分子式为C14H30Cl2N2O4·2H2O。其属于去极化类肌肉松弛药,临床用作全身麻醉时的肌肉松弛剂,可引起心动过缓、心律失常、心搏骤停等不良反应,若超量注射该药或不配合使用呼吸机的话,可致人支气管痉挛或过敏性休克死亡,属于B级有机剧毒品。因氯化琥珀胆碱使用不当而致人、畜死亡的案例屡见报道,特别是近年来该药物被不法分子用于制作毒镖盗狗,引发的他杀、误伤事件时有发生,从而成为当今司法实践中的一个新问题。

作用和用途[2]

本品为化学合成的除极型肌松药。作用机理为本品与骨骼肌细胞上的N2胆碱受体结合后,引起神经接头终板后膜长时间除极,导致神经肌肉间的传递阻断,从而发挥肌肉松弛作用。本品静注后在血液中迅速被血浆假性胆碱酯酶逐步水解为琥珀酸和胆碱。由于快速代谢,只有本品给药量的10%~15%到达作用部位,发挥肌松作用。本品不易透过血脑屏障,静注后30秒显效,约在2分钟内达高峰,持续3~5分钟。用药后常出现短时间肌束震颤,但本品肌松作用快而完全,1分钟内即转为松弛。肌松作用从颈部肌肉开始,逐渐波及肩胛、腹部和四肢。本品静注后约90%在血浆中被分解,约2%的原型药经肾排泄,其余部分在肝脏被胆碱酯酶分解,从而使本品的肌松作用减弱和很快消失。故为了使其维持较长时间的药效,临床可适当地间隔时间反复静注或采取静脉滴注的方法。

临床上主要用作外科手术肌肉松弛剂,尤其适用于需短暂肌松的小手术,如气管内插管、气管镜、食道镜等短时操作,静滴也适用于较长时间手术。

不良反应[2]

1.肌肉酸痛和震颤反应:表现为胸腹和肩胛肌肉酸痛。如肌肉震颤频繁时,可能引起呼吸不规则或麻痹,故使用本品前必须准备好人工呼吸设备和控制呼吸的条件。肌肉震颤尚可能引起眼压升高,眼睑不能闭合,故本品禁用于青光眼、视网膜脱离、白内障摘除术患者。

2.高血钾和心脏反应:本品可使细胞内的钾离子外流进入血液,出现高血钾,进而影响心功能,发生窦性心动过缓、心律失常、心脏暂停等。故本品禁用于原有血钾升高的患者,如大面积烧伤、神经性瘫痪、腹部感染及肾脏疾病等。

3.特异质反应:本品对遗传性胆碱酯酶缺陷的患者易致中毒反应,故禁用于这类病人。另外本品还禁用于重症肌无力、脑外伤、严重外伤、脊髓外伤的患者及孕妇等。

剂量和用法[2]

注射剂:分别为50mg/1ml、100mg/2ml。成人常用量静注0.5~1mg/kg,小儿每次1~2mg/kg,作用时间维持2~5分钟。如要维持较长时间的肌松,可用0.1%溶液静滴;滴注时速保持20~40μg/(kg·min)时,可产生四肢骨骼肌松弛的功效,每次手术最大用量不宜超过500~600mg。

相互作用[3]

抗胆碱酯酶药,环磷酰胺、氮芥、塞替哌等抗肿瘤药,普鲁卡因等局麻药,单胺氧化酶抑制药,雌激素,吩噻嗪类,普鲁卡因胺,奎尼丁,卡那霉素,多粘菌素B,新霉素等,均能增强本品作用。

注意事项[4]

(1)忌在患者清醒下给药。

(2)严重肝功不全、营养不良、晚期癌症、严重贫血、年老体弱、严重电解质紊乱等患者慎用。

(3)接触有机磷农药者,已证明无血浆胆碱酯酶减少或抑制者,方能使用足量。

(4)为解除本品肌松作用引起的短暂纤维颤动,可预先静脉注射小剂量非去极化肌松药(维库溴铵0.5mg)。

(5)预先给予阿托品可防止本品对心脏的作用。

(6)出现长时间呼吸停止,须人工呼吸,亦可输血,注射冻干血浆或其他拟胆碱酯酶药,但不可用新斯的明。

(7)不宜与硫喷妥钠混合注射。

制备[5-6]

方法1:一种氯化琥珀胆碱的制备方法,所述制备方法为:

(1)在反应容器中加入琥珀酸、二氯乙烷和二甲基甲酰胺,再于10℃以下缓慢滴加固体光气-C2H4Cl2溶液,加毕升温至回流反应1-2小时,反应结束,降温至室温,得琥珀酰氯的二氯乙烷溶液;

(2)向上述溶液中加入氯化胆碱,升温至回流温度反应20-50min,减压蒸馏回收二氯乙烷及除去残余的氯化氢气体,加入乙醇,搅拌下采用吡啶调节反应液PH至4-4.5,冷却至10℃以下结晶,过滤,干燥得氯化琥珀胆碱。

方法2:以琥珀酸或其酐为起始原料,与亚硫酰氯在DMF催化作用下加热进行酰氯化反应,生成化合物(Ⅰ),将酰氯化反应液直接用于酯化反应,与氯化胆碱在丙酮中反应制得氯化琥珀胆碱,其反应式为:

具体步骤为:于50ml三口瓶中加入琥珀酸11.8g(0.1mol),亚硫酰氯30g(0.25mol)和DMF数滴,在60-100℃间反应2h,回收未反应的亚硫酰氯,抽除氯化氢和二氧化硫气体得琥珀酰氯(Ⅰ)15.5g。于250ml三口瓶中加入(Ⅰ)11g,干燥的氯化胆碱18g和丙酮7.5ml,加热回流呈糖浆状,回收丙酮、抽除氯化氢气体,加吡啶调节至pH4-5,95%乙醇重结晶得白色固体15.1g,所得产品各检验项目符合中国药典(85版)标准。

主要参考资料

[1] 氯化琥珀胆碱分析测定的研究进展

[2] 临床常用药物

[3] 400种注射剂安全应用与配伍

[4] 北京地区医疗机构处方集·西药分册

[5] CN201510776806.4一种氯化琥珀胆碱的制备方法

[6] CN90106020.8氯化琥珀胆碱合成新工艺