2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯的简介及下游产物合成

2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯是一种有机化合物，通常表现为白色至浅黄色或浅红色粉末。 ‌物理状态‌：在常温常压下为固体。微溶于二甲亚砜（DMSO）和甲醇（加热时）。主要应用‌于药物合成中间体‌：该化合物是合成抗胆碱能药物噻托溴铵（Tiotropium Bromide）的关键中间体。在合成过程中，它可通过酯交换反应等步骤转化为最终药物；其他药物中间体‌：它还可用于制备R-2,2-二(2-噻吩基)-2-羟基乙酸奎宁-3-基酯，该物质属于抗慢性阻塞性肺部疾病药物阿地溴铵的中间体；精细化工领域‌：文献报道其可用于制备车用耐二甲醚橡胶，作为橡胶组分以提高耐油性能。此外，它也被用于制备抗菌阻燃电工绝缘手套材料，以赋予材料特定的性能。

 下游产物及合成方法

1 2-噻吩乙酸的合成：采用含8%摩尔NHC（相对于化合物(1)）的1,3-二叔丁基咪唑鎓氯化物衍生的NHC，在室温THF中合成司可平酯(3)。在装有约500 mg活化4A分子筛的无水烧瓶中，将2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯(2, R=Me; 261 mg, 1.03 mmol)与司可平游离碱(1; 173 mg, 1.12 mmol)溶于THF(1 mL)。另取无水烧瓶，加入1,3-二叔丁基咪唑鎓氯化物（20 mg，0.092 mmol）、三丁基碳酸钾/THF（80 pL，0.080 mmol）及THF（1.0 mL），室温搅拌15分钟。将上述混合物用注射器转移至含酯胺溶液的烧瓶中。用THF（1.0 mL）洗涤注射器和烧瓶，反应混合物于室温搅拌22小时。HPLC检测显示预期产物收率为70%。混合物过滤，滤器用THF（2×2 mL）洗涤。滤液浓缩至干，残留物用甲苯（4 mL）和水（4 mL）溶解，用2M HBr酸化至pH（1-2）。相分离过程中观察到固体沉淀；滤取悬浮液，固体用甲苯（4 mL）洗涤后与分离出的水相重新混合。将该水悬浮液冷却至0°C，加入固态K₂CO₃使pH呈碱性。混合物在0°C下搅拌约30分钟，用CH₂Cl₂（2×6mL）萃取，有机相用水（2×4mL）洗涤，用Na₂SO₄干燥后过滤，滤液真空浓缩。得到白色固体，收率326 mg，HPLC纯度98.45%。[1]

2 甲基-α-2-噻吩基-2-噻吩乙酸酯的合成：将2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯（7.86 mmol）与二水合氯化锡（16.9 mmol）在冰醋酸（32 mL）中充分搅拌，通入干燥盐酸（g）1小时。将溶液冷却至15°C。将混合物倒入冰水中。用二乙醚萃取混合物。合并二乙醚萃取液。用碳酸氢钠溶液和水洗涤二乙醚萃取液。通过赛利特过滤二乙醚萃取液。用Na₂SO₄干燥醚萃取液。浓缩醚萃取液后得产物。[2]

3 溴化替卡溴铵的合成：替托溴铵。取31.5 g（0.1 mol）甲基钽氟磷酸酯（例1）与30.5 g（0.10 mol）2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯溶于400 ml丙酮，在90 g 4A型沸石 (Na₁₂Al₁₂Si₁₂O₄₈·nH₂O)及0.2 g (1 mmol)叔丁醇钾，于0°C下搅拌20-24小时。反应混合物过滤后，滤液用8.7克溴化锂溶液（8.7克，0.10摩尔，溶于100毫升丙酮）处理。析出的产物经过滤分离，用丙酮洗涤后干燥。最终获得41.4克（87.7%）产物，转化率达90%。[3]

参考文献

[1] Cipollone, Amalia; et al Process for the preparation of scopine esters World Intellectual Property Organization Patent Number WO2013046138 A1

[2] Prat, Maria; et al Discovery of Novel Quaternary Ammonium Derivatives of (3R)-Quinuclidinol Esters as Potent and Long-Acting Muscarinic Antagonists with Potential for Minimal Systemic Exposure after Inhaled Administration: Identification of (3R)-3-{[Hydroxy(di-2-thienyl)acetyl]oxy}-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo [2.2.2] octane Bromide (Aclidinium Bromide) Journal of Medicinal Chemistry (2009), 52(16), 5076-5092

[3] Brandenburg, Joerg; et al Novel method for producing tiotropium salts with or without isolation of intermediate salts World Intellectual Property Organization Patent Number WO2007012626 A2