L-犬尿氨酸的一种制备方法

发布日期:2026/1/22 9:16:13

L-犬尿氨酸（L-Kynurenine，CAS: 2922-83-0）为浅黄色固体，熔点194 °C，分子式为C10H12N2O3，分子量208.21，其外观如图1所示。芳香族氨基酸L-犬尿氨酸是L-色氨酸通过通常所称的犬尿氨酸途径代谢生成烟酸核苷酸的关键中间体。L-犬尿氨酸水平及其代谢通量是研究癫痫、亨廷顿病、阿尔茨海默病、抑郁症、精神分裂症等多种神经精神疾病病理机制的重要生物标志物和干预靶点。因此，开发成熟完善的L-犬尿氨酸制备路线具有重要的意义。

L-犬尿氨酸外观.png

图1. L-犬尿氨酸外观

制备方法

Salituro等人[1]设计了一条制备L-犬尿氨酸的合理路线（具体如图2所示），关键步骤为钯催化交叉偶联反应：将N-(叔丁氧羰基)-2-(三甲基锡烷基)苯胺（3）与(S)-3-(苄氧羰基)-5-氧代-4-噁唑烷乙酰氯（4）进行偶联，直接得到所需的全保护氨基酸5。该方法应具有普适性，允许使用各种苯胺及天冬氨酸类似物，并且反应过程应完全保持手性构型。

L-犬尿氨酸的合成路线图.png

图2. L-犬尿氨酸的合成路线图

N-(叔丁氧羰基)-2-(三甲基锡烷基)苯胺 (3)

将N-(叔丁氧羰基)苯胺（3 g，15.54 mmol）溶于干燥THF（30 mL）中，于氮气保护下冷却至-78°C。通过恒压漏斗加入叔丁基锂（1.7 M戊烷溶液，32.6 mmol），所得黄色溶液在-78°C搅拌15分钟后，于-20°C继续搅拌2小时。随后加入三甲基氯化锡（3.1 g，15.54 mmol）的THF溶液（20 mL），搅拌1-2小时后，用水（50 mL）淬灭反应，乙酸乙酯（50 mL）萃取。有机相经硫酸镁干燥并浓缩，粗产物通过硅胶快速柱层析纯化（10%乙醚/己烷），得到透明油状物，静置后固化为无色固体3（3 g，8.4 mmol，收率54%）。熔点64-65°C。

(S)-3-(苄氧羰基)-5-氧代-4-噁唑烷乙酸氯 (4)

将(S)-3-(苄氧羰基)-5-氧代-4-噁唑烷乙酸（1.18 g，4.2 mmol）溶于1:1的氯化亚砜/甲苯混合溶剂（10 mL）中，室温搅拌4小时。蒸除溶剂后，所得油状物真空干燥，粗品直接用于下一步反应。

保护型L-犬尿氨酸 (5) 的合成

将锡烷3（1.5 g，4.2 mmol）和酰氯4（4.2 mmol）溶于甲苯（50 mL），加入Pd₂(DBA)₃·CHCl₃（40.5 mg，0.1 mmol）后，于70°C加热反应3-4小时（约20分钟后反应体系变黑）。冷却后通过硅藻土过滤除去催化剂，滤液减压浓缩，用乙酸乙酯（50 mL）稀释，依次用饱和碳酸氢钠、水和饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。残余物通过硅胶快速柱层析纯化（25%乙酸乙酯/己烷），得到无色黏稠泡沫状纯品5（1.5 g，3.3 mmol，收率79%）。熔点58-60°C。

L-犬尿氨酸 (1) 的制备

将化合物5（100 mg，0.22 mmol）置于30% HBr/醋酸溶液（2 mL）中，室温搅拌20分钟。加入乙醚（25 mL）使双氢溴酸盐沉淀为无色固体，倾去乙醚层并重复此操作以尽可能去除HBr。残留乙醚真空除去，固体彻底干燥后溶于异丙醇（10 mL），加入环氧丙烷（1.32 mmol），L-犬尿氨酸以浅黄色粉末形式析出（41 mg，0.2 mmol，收率90%）。