噻托溴铵的作用与用途

背景及概述^[1]

噻托溴铵为特异选择性的抗胆碱药物，具有毒蕈碱受体亚型MI～M5类似的亲和力，它通过抑制平滑肌M3受体，产生支气管扩张作用。在临床前的活体外和活体内的研究中显示，噻托溴铵对乙酰甲胆碱诱导的支气管收缩的阻位点专一制作用具有剂量依赖性并可维持长大24小时以上，临床研究表明，首次给药30min内能使肺功能得到显著改善，1周内达药效学稳态。此外，还能显著改善呼吸困难。合成噻托溴铵的工艺一般都是在德国BoehringerIngelheim公司的发明“噻托溴铵一水合物及其以溴代噻吩为起始原料的合成路线和治疗COPD的用途”的基础上进行改进的。有研究公开了一种噻托溴铵无水物及其制备方法，该方法优化了反应工艺，得到的噻托溴铵质量好、收率高。研究公开了一种噻托溴铵制备方法，该方法具有反应时间短、副反应少、收率高的优点。上述方法虽然具有优点，但存在着一个缺点，那就是上述工艺在生产2‑(2‑噻吩基)乙醇酸东莨菪酯的过程中，所得2‑(2‑噻吩基)乙醇酸东莨菪酯异构体的含量≥0.3%，这不符合EP（欧洲药典试行标准）中2‑(2‑噻吩基)乙醇酸东莨菪酯异构体含量≤0.1%的规定，并且随着分析技术的不断进步，这一问题越来越突出。因此，将噻托溴铵的工艺进一步进行改进，寻找一种能够满足欧洲药典试行标准的噻托溴铵的合成方法是亟待解决的问题。

产品

作用与用途^[2]

本品系季铵衍生物，是一种长效抗胆碱药，对M₁～M₅型五种毒蕈碱受体具有相同的亲和力。在人体气道内，本品与受体的亲和力较高，且与毒蕈碱M₁和M₃受体解离缓慢，能长时间阻滞胆碱能神经介导的支气管平滑肌收缩。但本品与毒蕈碱M₂受体解离却相当快，因而显示出对M₁和M₃受体独特的动力学选择性。

噻托溴铵对支气管的扩张作用可持续24小时以上，血药浓度约为2pg/ml。本品在人体内吸收迅速，吸入10μg后5分钟即达血药峰值6pg/ml，1小时后回复到稳态血药浓度2pg/ml。终末t_1/2为5～6天。适用于慢性阻塞性肺病(COPD)的维持治疗。

用法^[2]

口腔吸入：推荐剂量为每次18μg，一日1次，通常在每日清晨或中午使用。

不良反应与注意事项^[2]

最常见的不良反应是口干和咳嗽，发生率不超过15%，其次为咽炎、上呼吸道感染、口苦、短暂性过敏反应、头痛、神经过敏、兴奋、眩晕。罕见的全身性不良反应包括尿潴留、前列腺炎、便秘、心动过速和心悸。

注意事项^[3]

(1)噻托溴铵作为每日一次维持治疗的支气管扩张药，不应用作支气管痉挛急性发作的初始治疗，即抢救治疗药物。(2)在吸入噻托溴铵粉末后有可能立即发生过敏反应。(3)与其他抗胆碱能药物一样，对于闭角型青光眼、前列腺增生、或膀胱颈梗阻的患者应谨慎使用。(4)吸入药物可能引起吸入性支气管痉挛。(5)与所有主要经肾脏排泄的药物一样，对于中、重度肾功能不全(肌酐清除率≤50ml/min)的患者，只有在预期利益大于可能产生的危害时，才能使用噻托溴铵。尚无严重肾功能不全患者长期使用噻托溴铵的经验。(6)胶囊应该密封于囊泡中保存，仅在用药时取出，取出后应尽快使用，否则药效会降低，不小心暴露于空气中的胶囊应丢弃。(7)患者需注意避免将药物粉末弄入眼内。必须告知患者药粉误入眼内可能引起或加重闭角型青光眼、眼睛疼痛或不适、短暂视力模糊、视觉晕轮或彩色影像并伴有结膜充血引起的红眼和角膜水肿的症状。如果出现闭角型青光眼的征象，应停止使用噻托溴铵并立即去看医生。(8)口干：是由抗胆碱能治疗引起的，长期可引起龋齿。(9)噻托溴铵的使用不得超过一天1次。(10)本胶囊仅供吸入，不能口服。

制剂^[2]

干粉吸入剂(胶囊：含噻托溴铵-水合物22.5μg，相当于噻托溴铵18μg，用HandiHaler装置给药)。

制备^[4]

步骤1：制备N-去甲噻托铵

将东莨菪醇草酸盐(47克；0.19摩尔)添加到二乙胺(188毫升；1.85摩尔)中，接着加入丙酮(588毫升)。将混合物加热到40℃至45℃的温度，在40℃-45℃下搅拌1小时，冷却至20℃-25℃并过滤。向过滤的盐中加入丙酮(588毫升)，悬浮液加热至40℃-45℃，在40℃-45℃下搅拌1小时，冷却至20℃_-25℃并过滤。丙酮过滤溶液与过滤的丙酮/二乙胺溶液合并。向过滤的盐中加入丙酮(588毫升)，将混合物加热至40℃-45℃，在40℃-45℃下搅拌1小时，冷却至20℃-25℃，过滤，盐用丙酮(188毫升)洗涤。溶液和洗液与先前合并的溶液合并。向所得溶液中加入二甲基甲酰胺(30毫升)，混合物在真空下在低于45℃的温度下浓缩直到最终体积为53毫升。加入MDTG(53.11克；0.21摩尔)，混合物搅拌5分钟。随后加入正庚烷(296毫升)，接着加入4A沸石(23.5克)，混合物在室温下搅拌2小时。将沸石过滤并用正庚烷/DMF(30毫升；3毫升)洗涤。加入无水碳酸钾(26.46克；0.19摩尔)，在氮气气氛下将混合物加热到90℃至95℃的温度下。反应混合物在90℃-95℃下在氮气气氛下搅拌直到反应被认为完全。反应混合物中MDTG的含量通过HPLC测得为3.74％。将反应混合物冷却80℃，加入2-甲基四氢呋喃(876毫升)，将混合物冷却至20℃-25℃，过滤，并用2-甲基四氢呋喃(36毫升)洗涤该盐。洗液与主要溶液合并，并用盐水(423毫升)洗涤合并的溶液，直到有机溶液中DTG含量为0.68％。有机溶液中N-去甲噻托铵的含量为90.58％(通过HPLC)。该有机溶液用活性炭处理，将活性炭过滤，用2-甲基四氢呋喃洗涤，洗液与主要溶液合并。合并的溶液在等于或低于45℃的温度下在真空下浓缩直到最终体积为71毫升。将悬浮液冷却至-20℃-(-15℃)，在-20℃-(-15℃)下搅拌12小时，将产物过滤，用预先冷却至0℃-5℃的异丙醇(94毫升)洗涤，并干燥。获得N-去甲噻托铵(20.24克)，纯度为99.36％(通过HPLC)。

步骤2：制备噻托溴铵粗品

将N-去甲噻托铵(66克；0.17摩尔)溶解在二甲基甲酰胺(330毫升)中并将该溶液冷却到0℃至5℃的温度。加入溴甲烷在2-甲基四氢呋喃中的溶液(132毫升；0.72摩尔)，反应混合物在0℃-5℃下搅拌整夜。反应混合物中N-去甲噻托铵的含量为3.6％(通过HPLC)。随后将反应混合物加热到10℃至15℃的温度并在该温度下搅拌2小时。反应混合物中N-去甲噻托铵的含量降低至1.7％。将反应混合物加热到25℃至30℃的温度并在该温度下搅拌1小时。反应混合物中N-去甲噻托铵含量降低至1.0％(通过HPLC)。向预先冷却至0℃-5℃的反应混合物中加入2-甲基四氢呋喃(594毫升)，在保持温度为0℃至5℃的同时搅拌该悬浮液1小时，将产物过滤并用预先冷却到0℃至5℃的2-甲基四氢呋喃(297毫升)洗涤。湿产物的纯度为99.48％，N-去甲噻托铵含量为0.33％(通过HPLC)。湿产物在二甲基甲酰胺(297毫升)中再制浆1小时，过滤并用预先冷却到0℃至5℃的2-甲基四氢呋喃(297毫升)洗涤并干燥。获得噻托溴铵粗品(80.4克；理论产率的97.3％)，纯度为99.77％，N-去甲噻托铵的残余含量为0.16％(通过HPLC)。

步骤3：噻托溴铵粗品的再结晶

将噻托溴铵粗品(79克)在回流温度下溶解在甲醇(3555毫升)中。将该溶液过滤，用甲醇洗涤过滤器。过滤的溶液在真空下浓缩至474毫升的最终体积。在保持混合物在35℃至45℃的温度下的同时加入丙酮(79毫升)。将混合物冷却到0℃至-5℃的温度并在0℃-(-5℃)下搅拌2小时。将产物过滤并用预先冷却到-5℃至0℃的丙酮(63毫升)洗涤。将湿产物在50℃下在真空下干燥整夜，随后在真空下在111℃下干燥8小时。获得无水结晶噻托溴铵(62.91克)。获得的产物中N-去甲噻托铵的含量为0.03％(通过HPLC)。

主要参考资料

[1] CN201010545054.8一种噻托溴铵的制备方法

[2] 临床实用药物手册

[3] 医院常用药品处方集

[4] CN201380008885.3 制备噻托溴铵的方法