莫沙必利的用途

背景及概述^[1]

莫沙必利化学名为4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺，是一种高选5-HT4受体激动剂，作用部位主要是胃和十二指肠，其不良反应少，临床上主要用于慢性胃炎、功能性消化不良、反流性食管炎及手术伴随的一系列胃肠道症状的缓解。

用途^[2]

本品为选择性5-羟色胺(5-HT₄)受体激动剂，通过兴奋胃肠道胆碱能中间神经元及肌间神经丛的5-HT₄受体，促进乙酰胆碱的释放，从而增强胃肠道运动，改善功能性消化不良病人的胃肠道症状，不影响胃酸的分泌。本品与大脑突触膜上的多巴胺D₂、5-HT₁、5-HT₂受体无亲和力，因而没有这些受体阻滞所引起的锥体外系的副作用。

药代动力学^[2]

本品主要从胃肠道吸收，分布以胃肠及肝、肾局部药物浓度最高，血浆次之，脑内几乎没有分布。健康成人空腹一次口服本品5mg，吸收迅速，血药峰浓度为30.7ng/ml，达峰时间为0.8小时，半衰期为2小时，血浆蛋白结合率为99.0%。本品在肝脏中由细胞色素P450中的CYP3A4酶代谢，其主要代谢产物为脱-4-氟苄基莫沙必利，本品主要经尿液和粪便排泄。

适应症^[2]

主要用于功能性消化不良伴有胃灼热、嗳气、恶心、呕吐、早饱、上腹胀等消化道症状;也可用于胃食管反流性疾病、糖尿病性胃轻瘫及部分胃切除患者的胃功能障碍。

药物相互作用^[4]

1.与红霉素合用，可使本品血药浓度升高、半衰期延长、曲线下面积增大。

2.与可引起低钾血症的药物和可延长QT间期的药物(如普鲁卡因、奎尼丁、氟卡尼、索他洛尔、三环类抗抑郁药等)合用，可增加心律失常的危险，应谨慎。

3.与抗胆碱药(如硫酸阿托品、溴化丁基东莨菪碱等)合用，可能会减弱本品的作用，因为本品的消化道促进作用取决于胆碱能神经的活化，因此与抗胆碱药并用时应分开间隔使用。

制备^[5]

一种莫沙必利的绿色环保合成方法，以2-氨甲基吗啉作为原料，先与5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酸经缩合反应得到中间体(C)，并利用醋酐对中间体(C)苯环上的氨基进行保护得到中间体(D)，中间体(D)再在无机碱存在下与对氟氯苄经烷基化反应制得中间体(E)，中间体(E)在柠檬酸水溶液中水解氨基保护基同时与柠檬酸成盐得到枸橼酸莫沙必利粗品，最后枸橼酸莫沙必利粗品经乙醇精制得到枸橼酸莫沙必利纯品。具体合成路线如下：

包括如下步骤：

(1)中间体(C)的制备：向干燥反应瓶中投入2-氨甲基吗啉、三乙胺、氯甲酸异丁醇和二氯甲烷，搅拌后冷却至-10℃，缓慢加入5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酸，-10～-5℃加完后在此温度搅拌反应，反应结束后用饱和盐水洗涤反应瓶数次，并蒸去溶剂二氯甲烷至干，加入无水乙醇，升温溶清，冷冻过滤结晶，烘干得到中间体(C)；

(2)中间体(D)的制备：中间体(C)、醋酐、冰醋酸于反应瓶中回流搅拌反应，反应结束后将反应液倒入冰水中，析出固体，经过滤后烘干，得到中间体(D)；

(3)中间体(E)的制备：中间体(D)、DMF、无水硫酸钾和对氟氯苄于干燥反应瓶中，搅拌升温至120℃反应，反应结束后减压回收DMF，再加入冰水搅拌，经抽滤后烘干，得到中间体(E)；

(4)枸橼酸莫沙必利的制备：中间体(E)、水及柠檬酸于反应瓶中升温至80℃搅拌反应，反应结束后冷却至0-5℃，滤出粗品，粗品用酒精、活性炭精制脱色，得到枸橼酸莫沙必利。

主要参考资料

[1] CN201710692217.7一种莫沙必利的缓释干混悬剂及其制备方法

[2] 实用药物手册

[3] 江苏省基本药物增补药物处方集

[4] 新编临床药物学

[5] CN201710856324.9一种枸橼酸莫沙必利的绿色环保合成方法