邻羟基肉桂酸(邻香豆酸)的制备与酰胺化反应

邻羟基肉桂酸(邻香豆酸)是一种肉桂酸衍生物，具有显著的酸性和优异的化学稳定性。邻羟基肉桂酸(邻香豆酸)可由水杨醛和丙二酸二乙酯通过烯基化-脱羧反应制备得到，该物质主要用作医药化学中间体，有文献报道它可用于碳酸酐酶IX抑制剂的合成。

合成方法

图1 邻羟基肉桂酸(邻香豆酸)的合成方法

将邻羟基苯甲醛（30 mmol）、丙二酸（60 mmol）、吡啶（20 mL）和哌啶（0.5 mL）充分混合，将所得的反应混合物加热至80-85℃并在该温度下搅拌反应大约1小时。随后将反应体系升温至110-110℃回流搅拌反应大约3小时，完成反应后将混合物缓缓倒入水中，然后用浓盐酸酸化至沉淀开始形成。通过过滤收集析出的固体，并用冷水多次洗涤滤饼以去除杂质。将所得粗产物溶于30%氢氧化钠水溶液中，待其完全溶解后，将所得的反应混合物再次进行酸化操作使目标化合物重新沉淀析出。收集沉淀并用冷水充分洗涤，经干燥处理后，最后采用甲基乙基酮作为溶剂进行重结晶，即可获得高纯度的最终产物邻羟基肉桂酸(邻香豆酸)。[1]

酰胺化反应

邻羟基肉桂酸(邻香豆酸)结构中的羧酸单元可在适当的缩合剂作用下和有机胺类物质等发生缩合反应得到相应的酰胺衍生物。

图2 邻羟基肉桂酸(邻香豆酸)的酰胺化反应

将邻羟基肉桂酸(邻香豆酸)（102 mg，0.623 mmol，1.0当量）、EDC·HCl（146 mg，0.761 mmol）与HOBt（99 mg，0.731 mmol）置于经烘箱干燥的样品瓶中，在氮气氛围保护下，向瓶中加入无水四氢呋喃（7.0 mL）作为反应溶剂，随后在搅拌状态下缓慢滴加哌啶（0.1 mL，1.0 mmol）。持续搅拌反应40小时后，对反应液进行浓缩，并向残余物中加入乙酸乙酯（15.0 mL）溶解。依次使用氢氧化钠水溶液（1 M，15.0 mL）、盐酸溶液（1 M，15.0 mL）、饱和碳酸氢钠溶液（15.0 mL）和饱和盐水（15.0 mL）对粗产物溶液进行两次洗涤；合并所有水相，再用乙酸乙酯（2 × 10.0 mL）反萃取。合并全部有机相，以饱和盐水（20.0 mL）洗涤一次，经无水硫酸钠干燥后，通过旋转蒸发仪浓缩得到粗产物。最后以二氯甲烷-甲醇梯度体系（2%至15%甲醇）为洗脱剂，通过柱色谱纯化，获得目标产物。[2]

参考文献

[1] Maity, Himadri Sekhar; et al， CSJ acting as a versatile highly efficient greener resource for organic transformations， RSC Advances 2016, 6, 24446-24450.

[2] Chaudhuri, Amrita; et al, Optical control of pH via chromoselective photodosimetry, Chemical Communications 2024, 60, 9745-9748.