叔丁氧羰基-L-谷氨酸-5-叔丁酯的性质与反应应用

介绍

叔丁氧羰基-L-谷氨酸-5-叔丁酯，简称 Boc-L-Glu (OtBu)-OH，兼具正交保护基团与固有手性特征，在有机合成、天然产物全合成及药物化学领域有所应用。在新型苯并萘啶生物碱的首次全合成中作为手性构建单元。

图一 叔丁氧羰基-L-谷氨酸-5-叔丁酯

性质

叔丁氧羰基-L-谷氨酸-5-叔丁酯的分子式为C₁₄H₂₅NO₆，分子结构以L-谷氨酸为母核，α-氨基被叔丁氧羰基（Boc）保护，γ- 羧基被叔丁酯（OtBu）保护，α- 羧基保持游离状态。Boc 基团可在酸性条件下脱除，OtBu 基团需更强酸性才能水解，而 α- 羧基可直接参与酰胺化等反应，为多步合成中的官能团调控提供正交性。外观为白色结晶性粉末或疏松晶体，无明显异味；易溶于DCM、THF、EtOAc、DMF等有机溶剂，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水。在常温、干燥条件下对空气与湿度稳定作为L-构型衍生物，其手性与天然L-谷氨酸一致，通常在+10° 至+15°（c=1，EtOAc）范围内。

反应适应性

在常见有机合成条件下，叔丁氧羰基-L-谷氨酸-5-叔丁酯展现出良好的反应耐受性：可与格氏试剂2-甲基-1-丙烯基溴化镁、酰胺化试剂HATU、DIPEA、酸性脱保护试剂浓 H₂SO₄、TFA兼容，且在0℃至回流温度范围内均能保持结构稳定，无需特殊惰性气体保护，大幅降低了实验操作难度。

反应应用

在不对称合成领域，叔丁氧羰基-L-谷氨酸-5-叔丁酯的固有手性可作为手性辅基诱导不对称反应，如与醛类化合物发生 Aldol 反应时，谷氨酸母核的手性可控制产物的立体构型，得到单一构型的 β- 羟基羧酸衍生物，这类衍生物是合成手性药物（如降血脂药阿托伐他汀）的重要中间体。其次，它可通过脱 Boc 保护（TFA/DCM）暴露α-氨基，与下一个氨基酸的羧基形成肽键，同时γ-羧基的 OtBu 保护可避免副反应，待肽链组装完成后，再用强酸性条件TFA脱除 OtBu，实现谷氨酸残基的精准引入，尤其适用于含谷氨酸重复单元的多肽神经肽、抗菌肽等的合成。

用于苯并萘啶生物碱全合成

叔丁氧羰基-L-谷氨酸-5-叔丁酯能够用于红树林来源苯并萘啶生物碱（1）的首次全合成，它是分离的微量新型二氮杂菲类生物碱。

以叔丁氧羰基-L-谷氨酸-5-叔丁酯为原料，与N,O - 二甲基羟胺盐酸盐在氯甲酸叔丁酯（ClCO₂tBu）、N - 甲基吗啉（NMM）的作用下，于-15℃至室温反应 2.5 小时，生成 Weinreb 酰胺（化合物 16），收率高达 96%。随后，将化合物 16 与 0.5M 的 2 - 甲基 - 1 - 丙烯基溴化镁 THF 溶液在 0℃反应 4 小时，得到含不饱和酮结构的中间体 17，收率 73%；最后，采用浓 H₂SO₄在乙酸叔丁酯中于 0℃选择性脱除 Boc 保护基，再经碳酸氢钠中和，得到关键手性胺中间体，收率 80%[1]。

图二 叔丁氧羰基-L-谷氨酸-5-叔丁酯合成苯并萘啶生物碱的路线

参考文献

[1]Tian C ,Jiao X ,Liu X , et al.First total synthesis and determination of the absolute configuration of 1- N -methyl-3-methylamino-[ N -butanoicacid-3-(9-methyl-8-propen-7-one)-amide]-benzo[ f ][1,7]naphthyridine-2-one, a novel benzonaphthyridine alkaloid[J].Tetrahedron Letters,2012,53(36):4892-4895.DOI:10.1016/j.tetlet.2012.07.011.