间氟苯甲醚的应用

背景及概述^[1][2]

间氟苯甲醚是一种重要的化工中间体，主要应用于制备液晶、医药、农药中间体。

制备^[1]

目前，已见文献报道制备间氟苯甲醚工艺主要有两种：一种为采用间氨基苯甲醚经希曼反应制备间氟苯甲醚，其反应方程式为：

这种工艺其合成方法热解过程危险，操作条件苛刻，工业化难度大，反应总收率偏低，单耗高。

CN201610592234.9提供一种生产成本低、易于工业化的间氟苯甲醚 的制备方法。本发明是通过如下技术方案实现的：

一种间氟苯甲醚的制备方法，其特殊之处在于：包括以下步骤：

（1）向反应釜中加入甲醇，升温至20～60℃加入氢氧化钾，保温；

（2）继续向反应釜中加入二甲基亚砜和氯化亚铜，升温，加入间二氟苯后反应14～18h，反应方程式为：

（3）向反应产物中加水蒸馏得粗产品，进一步精馏得间氟苯甲醚。

本发明的有益效果是：本发明以间二氟苯为原料一步醚化法制备间氟苯甲醚，原料易得、便宜，步骤少，操作简单，无需高压的设备，大大降低了原料成本和生产成本，产物收率可达到80%以上，远高于以往工艺所得到的收率，适于大规模工业生产。

应用^[2-3]

农药是指在农业生产中，为保障、促进植物和农作物的成长，所施用的杀虫、杀菌、杀灭有害动物（或杂草）的一类药物统称。特指在农业上用于防治病虫以及调节植物生长、除草等药剂。现有的农药易在植物及人体中不断积累，存在安全隐患，因此，需要提供一种环保无公害农药配方以满足使用需求。

CN201710314064.2提供了一种环保无公害农药配方，由如下按照重量份的原料组成：呋虫胺10~18份、吡唑醚菌酯10~15份、咯菌腈20~27份、氟磺胺草醚10~15份、联苯菊酯10~20份、蓖麻油5~12份、间氟苯甲醚2~10份、丙基多杀霉素6~14份、山艾树皮10~17份、 双氯磺草胺10~15份、2-氟萘3~8份和稳定剂1~5份。该种环保无公害农药配方成分配比合理，安全无毒，易于储 存，不污染环境，杀虫效果好，保质期长，生产成本低。

动脉硬化是导致很多疾病和死亡的主要原因，以发达国家最为严重。增加高密度脂蛋白可以有效减少突发性脑血管疾病，目前最有效的药物之一是安塞曲匹 (Anacetrapib),作为胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂应用于临床。4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸是安塞曲匹的重要结构单元。CN201610011058.5公开了一种合成4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸的方法。从间氟苯甲醚出发，与碘反应发生碘化，接着与异丙基硼酸进行催化偶联，最后在 TEMPLi或TEMPMgCl条件下选择性去质子硼化，水解后得到产物。

步：加入间氟苯甲醚、双氧水和乙醇搅拌均匀后，分批加入碘，滴加完毕，反应 液溶清，继续保温反应1-5小时，直到检测反应完全，加入饱和NaHSO₃淬灭反应，乙酸乙酯分层，有机层饱和氯化钠洗，蒸馏至干得到2-氟-4-甲氧基碘苯；

第二步：将2-氟-4-甲氧基碘苯、异丙基硼酸、碱水溶液和DME加入反应瓶后，氮气鼓入页面下除氧，最后加入催化剂，升温至80℃至100℃反应，反应结束后，分层，水层再次采用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和氯化钠洗，蒸干溶剂后，加入甲苯再蒸馏一次得到2-氟- 4-甲氧基异丙苯；

第三步：加入无水溶剂和2,2,6,6-四甲基哌啶，控温至-78oC至-20oC，滴加正丁基锂或异丙基氯化镁，随后加入2-氟-4-甲氧基异丙苯。去质子完毕后，加入硼酸三甲酯，反应 结束后，加入盐酸淬灭，分层，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，蒸干后加入甲醇溶清后，再 加入水析出，甲基叔丁基醚和正庚烷混合溶剂打浆，得到类白色固体产品4-氟-5-异丙基- 2-甲氧基苯硼酸，三步收率42-48%。

该方法合成路线设计合理，采用间氟苯甲醚作为起始原料三步方法完成了4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸合成，步中采用大位阻的碘提高了卤代时选择性，第三步采用大位阻碱去质子提高去质子选择性，从而保证了整个合成的效率。

主要参考资料

[1] CN201610592234.9 一种间氟苯甲醚的制备方法

[2] CN201710314064.2 一种环保无公害农药配方

[3] CN201610011058.5 一种合成4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯硼酸的方法