D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的制备及下游产物

D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐是一种有机化合物，常温下呈白色固体，易溶于乙醇和甲醇，溶解度受温度和溶剂影响较大。 主要用于制药工业，例如合成那格列奈甲酯等药物，具有工艺收率高、环境友好的特点。此外，其衍生物还涉及激素分泌调节和肌肉代谢影响的研究。

合成方法

将甲醇（70 mL）冷却至-5°C。在10分钟内向溶液中滴加硫酰氯（14.0 mL，182 mmol，3.0当量）。向混合物中加入D-苯丙氨酸（10.0 g）。室温下搅拌混合物20小时。减压浓缩混合物。将沉淀溶于甲醇（50 mL）。除去溶剂。重复该步骤一次以除去过量的SOCl₂。干燥固体，得产物D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐。

下游产物

将适量受保护的D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐或5-氨基间苯二甲酸二甲酯加入DIEA（3当量）与甲苯（20 mL）的混合溶液中，该溶液置于丙酮/液氮浴中冷却至-10℃以下。在保持温度低于0℃的条件下，将氯乙酰氯（1.1当量）的甲苯（3mL）溶液缓慢滴加20分钟。反应体系升温至室温后，在氩气保护下搅拌2小时。减压除去甲苯，残留棕色液体溶于乙酸乙酯，经数次水洗后用0.1M盐酸洗涤一次。有机层用硫酸镁干燥，减压除去溶剂。产品未经进一步纯化。N-氯乙酰基-D-苯丙氨酸(OMe) 2g。棕色油状物(89%)。

向火焰干燥的带搅拌棒小瓶中加入1-(4-戊炔-1-基)-4-哌啶酮（0.3 mmol）、D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐（0.3 mmol）及二氯甲烷（1 mL）。室温搅拌5分钟后一次性加入三乙酰氧硼氢化钠（0.4 mmol）。用氮气置换瓶内空气。室温搅拌12小时。用DCM（1 mL）稀释，以碳酸氢钠（2 mL）淬灭。水层用DCM（3×3 mL）提取。DCM溶液减压浓缩。经硅胶柱色谱纯化油状物（洗脱剂梯度：DCM:己烷=9:1→1:1→DCM→DCM/2%甲醇）。

参考文献

[1] Spindler, Stefanie; et al Modular Fragment Synthesis and Bioinformatic Analysis Propose a Revised Vancoresmycin Stereoconfiguration Organic Letters (2021), 23(4), 1175-1180

[2] Pautus, Stephane; et al New 7-Methylguanine Derivatives Targeting the Influenza Polymerase PB2 Cap-Binding Domain Journal of Medicinal Chemistry (2013), 56(21), 8915-8930

[3] Couvertier, Shalise M.; et al Cysteine-reactive chemical probes based on a modular 4-aminopiperidine scaffold MedChemComm (2014), 5(3), 358-362