盐酸舍曲林的药理作用

背景及概述^[1][2]

盐酸舍曲林是一类选择性5-羟色胺再回收抑制剂(SSRI)中的一种，能帮助提高机体的能力，有效地减轻病人的抑郁症状，包括烦躁情绪，并能减轻持续性的疲劳症状以及焦虑状态。盐酸舍曲林由美国辉瑞公司开发成功，商名品为左洛复，于1990年12月在英国上市。现在国际上已广泛用以治疗抑郁性及强迫性精神障碍。该药抑制神经递质回收的专一性好，具有长效、体内清除快、对肝脏毒性低、适合老年患者服用等优点。

制备^[1]

一种盐酸舍曲林的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

（1）在反应瓶中无水条件下加入邻二氯苯和无水三氯化铝，搅拌均匀，搅拌条件下缓慢加入1-萘酚，缓慢升温至68℃-75℃，搅拌反应2-4小时，反应完成后冷却至室温，加入乙酸乙酯和4℃以下的水，强力搅拌15分钟，分层后提取有机层，水层再用乙酸乙酯洗，合并有机相，旋蒸至干；加入甲醇使溶解，活性炭脱色，重结晶，得中间体A；

（2）在反应瓶中无水条件下加入中间体A，加入含量≥35%的甲胺甲醇溶液，再加入无水甲醇、甲酸，22℃-28℃温度下搅拌反应15-18小时，过滤，所得固体用乙醇回流30分钟，冷却结晶，得到中间体B；在反应瓶中无水条件下加入中间体B，再加入甲基叔丁基醚，以Pb/C作为催化剂20℃-30℃搅拌条件下通入氢气反应，TLC监控反应终点，过滤回收催化剂，滤液加入10%的盐酸调节pH至2，搅拌析出白色固体，过滤，将固体用乙醇重结晶得到中间体C；

（3）向反应瓶中加入中间体C，再加入二氯甲烷和4%的氢氧化钠溶液，搅拌使分层，水层再用二氯甲烷洗，合并有机相，旋蒸至干；加入无水乙醇、D-(-)扁桃酸，25℃-30℃条件下搅拌6-8小时，静置1小时后过滤，得中间体D；

（4）向中间体D中加入二氯甲烷、饱和碳酸钠溶液，充分搅拌溶解，静置分层，分出有机层，水层再用二氯甲烷洗，合并有机相，旋蒸至干后加入无水乙醇，再在冰浴条件下加入20%盐酸至固体不再增加为止，过滤，乙醇洗，干燥，得盐酸舍曲林固体；

本发明的合成路线如下：

药理作用^[2]

药理作用

盐酸舍曲林是一种选择性的5-羟色胺重摄取抑制剂。其作用机制与其对中枢神经元5-羟色胺重摄取的抑制有关。在临床剂量下，舍曲林阻断人血小板对5-羟色胺的摄取。研究提示舍曲林是一种强效和选择性的神经元5-羟色胺重摄取抑制剂，对去甲肾上腺素和多巴胺仅有微弱影响。体外研究显示，舍曲林对肾上腺素能受体（α1，α2，β）、胆碱能受体、GABA受体、多巴胺能受体、组胺受体、5-羟色胺能受体（5HT1A，5HT1B，5HT2）或苯二氮卓受体没有明显的亲和力。对上述受体的拮抗作用被认为与其他精神疾病用药的镇静作用、抗胆碱作用和心脏毒性相关。动物长期给予舍曲林可使脑中去甲肾上腺素受体下调，这与临床上其它抗抑郁症药物的作用一致。舍曲林对单胺氧化酶没有抑制作用。

药代动力学^[2]

舍曲林主要通过肝脏代谢，其半衰期约为24小时。血浆中的主要代谢产物为去甲基舍曲林，半衰期为62－104小时，体外试验显示其药理活性明显低于舍曲林，约为舍曲林的1/20，没有证据表明去甲基舍曲林在抑郁模型体内有药理活性。舍曲林和去甲基舍曲林在人体内大部分被代谢。其最终代谢产物从粪便和尿中等量排泄，只有少量舍曲林（<0.2%）以原形从尿中排出。

舍曲林的血药浓度随剂量改变成比例变化，并且不受年龄的影响。在男性，舍曲林每日口服一次50－200mg，连续用药14天后，服药4.5-8.4小时人体血药浓度达峰值（Cmax）。青少年和老年人的药代动力学曲线与18－65岁之间成人无明显差别。青年人和老年人、男性和女性的舍曲林平均半衰期为22－36小时。与终末清除半衰期相一致，每天给药一次，一星期达稳态浓度，在这过程中有两倍的浓度蓄积。舍曲林的血浆蛋白结合率为98%。动物实验结果表明，舍曲林的表观分布容积较大。

食物对舍曲林胶囊的生物利用度无明显的影响。

适应症^[2]

舍曲林用于治疗抑郁症的相关症状，包括伴随焦虑、有或无躁狂史的抑郁症。疗效满意后，继续服用舍曲林可有效地防止抑郁症的复发和再发。舍曲林也用于治疗强迫症，初始治疗有反应后，舍曲林在治疗强迫症二年的时间内，仍保持它的有效性、安全性和耐受性

主要参考资料

[1] CN201310501917.5 一种盐酸舍曲林的制备方法

[2] 盐酸舍曲林片说明书