醋酸氟孕酮的应用

发布日期:2020/3/27 8:36:18

背景及概述^[1][2]

醋酸氟孕酮，化学名：17a，11-二羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮- 17醋酸酯，熔点267.5℃，是一种孕烷类物质。在临床上主要用作孕激素药物，同时可用作动物尤其是羊的生育调节药物，效果好，同时兼具糖皮质激素药物活性，市场前景广阔。

制备^[1]

醋酸氟孕酮的传统生产方法，是以薯蓣植物中提取的薯蓣皂素，经六步化学反应，一步微生物发酵获得的重要激素药物中间体—霉菌氧化物（简称霉氧）为原料，经11位酯化，脱酯，16,17 位上溴脱溴，11位环氧化，9位上氟，17位乙酯化等七步反应制得醋酸氟孕酮。其合成路线长，工艺流程长，使用设备多，生产收率低，劳动效率低，而且其中薯蓣皂素的提取及其多步合成化学反应产生废水较多，且不易处理，易污染环境，致使醋酸氟孕酮生产成本与市场价格大幅增长。

CN201710754311.0提供一种新的醋酸氟孕酮的制备方法，解决醋酸氟孕酮传统生产工艺合成路线长，设备投入大，生产原料贵、污水处理难、工艺操作复杂，生产成本高等诸多技术问题。本发明的技术方案是，醋酸氟孕酮的制备方法，以9a-氟氢化可的松为原料，将其溶解于有机溶剂中，在缚酸剂存在下与酰氯反应，得9a氟-氢化可的松-21-O-酯化物；再将该酯化物在有机溶剂中与碘化钠和含硫还原剂反应脱酯化，合成氟孕酮；最后将该氟孕酮在有机溶剂中与乙酰氯或乙酸酐反应，合成醋酸氟孕酮。

醋酸氟孕酮制备的具体操作步骤如下

A、合成酯化物：是将9a-氟氢化可的松溶解于有机溶剂中，于0-50℃下加入缚酸剂后与酰氯反应1～4小时，TLC确认反应终点，反应完后，加碱水溶液破坏酰氯，处理回收有机溶剂，然后以乙醇水溶液结晶，干燥后得酯化物：21-O-酯化-9a-氟氢化可的松；

B、合成氟孕酮：将上述酯化物溶入有机溶剂中，加入碘化钠搅拌，再加入含硫还原剂与适量的水使其全溶，然后保温于40～120℃反应4-12小时，TLC确认反应终点，再减压浓缩回收90%有机溶剂，然后降温水析，离心，滤液减压回收有机溶剂后排入废水处理池，滤饼干燥，得氟孕酮粗品，HPLC含量97.0-99.0 %，粗品经C4以下低碳醇重结晶，得氟孕酮精品， HPLC含量99.0%以上，精制重量收率85-90%，本步重量总收率50-80%；

C、醋酸氟孕酮：是将上述氟孕酮溶入有机溶剂中，保温于10-80℃下，先加入碱类缚酸剂，再慢慢滴加乙酰氯与有机溶剂配成的溶液，0.5-1.0小时内加完后再在20-80℃下保温反应2-6小时，TLC确认反应终点，反应完后降温至25-30℃，慢慢滴加碱水溶液，滴完后再继续反应1-1.5小时，以彻底破坏乙酰氯，然后减压浓缩回收90-95%的有机溶剂，冷却降温至 10-25℃，加入适量自来水，搅拌析晶1.5-2.5小时，离心，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得醋酸氟孕酮粗品。

HPLC含量98.0-99.0%，重量收110-115%；粗品经C4以下低碳醇重结晶，得醋酸氟孕酮精品，HPLC含量99.0%以上，精制重量收率85-90%，本步重量总收率95- 100%；三步合成醋酸氟孕酮的总收率78-83%。也可用乙酸酐乙酰化，效果大同小异。

应用^[2]

CN201110424873.1提供一种羊用同期发情阴道栓塞装置及制备方法，其特点是栓塞为“Y”形结构，由塑料骨架、圆柱片层形硅橡胶药物缓释帽和塑料拉绳组成。塑料骨架保持栓塞整体形状，在“Y”形塑料骨架两叉上，套两个圆柱形硅橡胶药物缓释帽，硅橡胶药物缓释帽药效功能。圆柱片层形硅橡胶药物缓释帽的制备由硅橡胶、硅橡胶交联剂分子、醋酸氟孕酮激素粉剂和硬脂酸改性剂按配比混合注模而成。

硅橡胶为双组份乙烯基硅橡胶，基础分子结构是 HO(MeRSiO)n，硅橡胶交联剂分子式Si(OR)₄，醋酸氟孕酮激素分子式C₂₁H₂₉FO₄；硬脂酸改性剂分子式CH₃(CH₂)₁₆COOH。混合配比质量份数每对硅橡胶药物缓释帽是硅橡胶20～40g，硅橡胶交联剂20～40g，醋酸氟孕酮粉剂400～600mg、硬脂酸改性剂1.5～2.5g。

使用时在“Y”形塑料骨架两叉上，套两个圆柱形硅橡胶药物缓释帽，塑料拉绳固定在“Y” 形塑料骨架下叉，组装后放置在育龄母羊的阴道内深部，一般放置9～15天，药物缓慢释放，完成后持塑料拉绳将栓塞拉出。