波齐替尼的说明书

背景及概述^[1][2]

波齐替尼Poziotinib（HM781-36B）是韩国韩美药品研发的pan-HER酪氨酸酶抑制剂，中国绿叶制药拥有其在中国市场的权利，Spectrum拥有中国和韩国市场之外的权利。目前正在进行非小细胞肺癌、胃癌、头颈部癌和乳腺癌的二期临床试验。Poziotinib是一种创新口服广谱HER抑制剂。它能够不可逆转地阻断所有HER家族酪氨酸激酶受体的信号传递。对携带外显子20插入突变的HER受体来说，有临床前试验表明poziotinib对它们的抑制效果是现有酪氨酸激酶抑制剂的几十倍。目前poziotinib正在进行乳腺癌，肺癌，胃癌，头颈癌等适症的多项临床研究。

制备^[2]

实施例1：4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(式 (Ⅵ)的化合物)的制备

将7-甲氧基-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-基乙酸酯(100g)添加到甲苯 (850ml)和N,N-二异丙基乙胺(82.5ml)中。在75℃下于20分钟内向其中添加三氯氧磷(100ml)，随后搅拌3小时。向得到的混合物中添加甲苯(450ml)和3,4-二氯-2-氟苯胺(84.6g)，随后搅拌2小时。当反应完成时，将得到的混合物冷却至25℃。在减压下过滤由此获得的固体并且用甲苯(400ml)洗涤。将异丙醇(1000ml)添加到固体中，然后将其搅拌 2小时。过滤得到的固体并且用异丙醇(400ml)洗涤。在烘箱中，40℃下干燥固体，以产生式(Ⅵ)的化合物(143g，产率：83％)。

¹H-NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm)δ8.92(s,1H),8.76(s,1H), 7.69-7.57(m,3H), 4.01(s,3H),2.38(s,3H)。

实施例2：4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(式(Ⅴ) 的化合物)的制备

将4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(100g)与甲醇(1000ml)混合。将混合物冷却至10至15℃，添加氨水溶液(460g)，并在25℃搅拌3小时。过滤由此获得的固体且利用甲醇(200ml)和水 (200ml)的混合溶剂洗涤。在烘箱中，于40℃下干燥得到的固体，以产生式(Ⅴ)的化合物(74g，产率：83％)。

¹H-NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm)δ9.57(br,2H),8.35(s,1H),7.68 (s,1H),7.61- 7.52(m,2H),7.21(s,1H),3.97(s,3H)。

实施例3：叔丁基-4-4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-羧酸酯(式(Ⅳ)的化合物)的制备

在搅拌下，将4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(60g) 与N-二甲基甲酰胺(360ml)混合，随后将叔丁基4-(甲苯磺酰基氧基)哌啶-1-羧酸酯(120g)和碳酸钾(72g)添加到混合物中。将反应温度升高到70℃，并将混合物搅拌14小时。将得到的溶液的温度冷却至25℃，并向其中缓慢添加水(480ml)。过滤由此获得的固体且干燥。在二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(600ml)中溶解固体。然后，向其中添加活性炭(6g)，随后搅拌30分钟。通过硅藻土板(Celite pad)过滤得到的混合物，在减压下蒸馏，添加丙酮(300ml)，并搅拌2小时。过滤得到的固体并且利用丙酮(100ml)洗涤。在烘箱中，40℃下干燥固体，以产生式(Ⅳ)的化合物(75g，产率：83％)。

¹H-NMR(DMSO-d6,300MHz,ppm)δ8.69(s,1H),8.47(t,1H), 7.34-7.29(m,2H), 7.20(s,1H),4.63-4.60(m,1H),3.82(s,3H),3.83-3.76(m, 2H),3.37-3.29(m,2H),1.99-1.96 (m,2H),1.90-1.84(m,2H),1.48(s,9H)。

实施例4：N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉 -4-胺二氢氯化物(式(Ⅲ)的化合物)的制备

将丙酮(740ml)添加到叔丁基4-4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-羧酸酯(75g)，然后将其搅拌。于10分钟内向混合物中添加盐酸(145ml)，并搅拌5小时。当反应完成时，过滤得到的混合物，并用丙酮(73ml)洗涤由此获得的固体。在烘箱中，30℃下干燥固体，以产生式(Ⅲ)的化合物(71g，产率：99％)。¹H-NMR(DMSO-d,300MHz,ppm)δ12.95(bs,1H),9.42(bs,1H), 9.18(bs,1H),9.01(s,1H),8.86(s,1H),7.69-7.56(m,2H),7.45(s,1H), .11-5.08(m,1H),4.03(s,3H),3.29-3.20(m,4H),2.33-2.30(m,2H), 1.96-1.93(m,2H)。

实施例5：1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基) 哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(式(Ⅱ)的化合物)的制备

将N-(3,4-二氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-氧基)喹唑啉-4-胺二氢氯化物(100g)和碳酸氢钠(66g)添加到四氢呋喃(630ml)和水(1L) 的混合溶剂中，并用冰水将反应混合物的温度冷却至0℃。向反应混合物缓慢地添加超过30分钟的利用四氢呋喃(370ml)稀释的丙烯酰氯(24ml)，随后在0℃搅拌30分钟。

当反应完成时，将含水丙酮(2.0L)添加到得到的混合物中，将其搅拌12小时且过滤，以产生1-(4-(4-(3,4-二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(72g，产率：75％)。在二氯甲烷(200ml)和甲醇(100ml)的混合溶剂中溶解因而获得的固体，添加乙酸乙酯(1.2L)，并搅拌12小时。过滤得到的固体并用乙酸乙酯 (100ml)洗涤。在烘箱中，40℃下干燥固体，以产生式(Ⅱ)的化合物 (55g，产率：76％，总产率＝57％)。

¹H-NMR(CDCl3,300MHz,ppm)δ8.68(s,1H), 8.39(t,3H),7.31(m, 3H),6.61(m,1H),6.29(m,1H),5.72(m,1H),4.75(m,1H),4.02(s,3H), 3.89(m, 2H),3.60(m,2H),1.86(m,4H)。

药理作用^[1]

Poziotinib特异性抑制HER2扩增的胃癌细胞生长，并抑制EGFR的磷酸化和下游信号级联放大的关键组分，比如STAT3，AKT 和ERK。Poziotinib也会通过激活HER2扩增的胃癌细胞中线粒体途径，诱导细胞凋亡和G1细胞周期阻滞。此外，在HER2诱发的和HER2非扩增的胃癌细胞中，Poziotinib与化疗剂发挥出协同作用。

在负荷N87人胃癌异种移植物的裸鼠体内，Poziotinib (0.5 mg/kg p.o.)单独使用显著抑制肿瘤生长，Poziotinib 与 5-FU联合使用显示出更有效的肿瘤抑制。此外，在各种EGFR和HER-2依赖性肿瘤异种移植模型，包括erlotinib敏感的HCC827 NSCLC细胞，erlotinib耐药的NCI-H1975 NSCLC细胞，HER-2过表达的Calu-3 NSCLC细胞，NCI-N87胃癌细胞，SK-Ov3卵巢癌细胞和EGFR过表达的A431表皮样癌细胞中，HM781-36B显示出优良的抗肿瘤活性。

药代动力学^[1]

Poziotinib符合二室模型一级消除动力学，半衰期6.6小时，平均分布体积164升，平均表观清除率34.5升每小时，口服1.75小时后达到血药浓度峰值。随餐或空腹不影响Poziotinib的血药浓度。患者的体重对Poziotinib的吸收和血药浓度有影响。

临床应用和适应症^[1]

Poziotinib (HM781-36B)是一种新型口服癌细胞抑制剂，用于治疗NSCLC、乳腺癌和胃癌，且具有靶向性的酪氨酸激酶小分子抑制剂。对于吉非替尼和厄洛替尼耐药性EGFR L858R/T790M双突变细胞有很强的抑制作用。

Poziotinib (HM781-36B)和5-氟脲嘧啶，铂化合物，紫杉醇或吉西他滨的联合使用对于2号人体表皮(HER2)的过度表达显示出很好的协同抑制效果，是继第二代酪氨酸激酶抑制剂阿法替尼之后的一种新型第三代抗肿瘤细胞抑制剂。

不良反应^[2]

Poziotinib的常见不良反应类似于阿法替尼，主要的3级不良反应为腹泻（10%）、口腔炎（18%）、粘膜炎症（26%）、皮疹（59%）、食欲下降（13%）、瘙痒（5%）、甲沟炎（5%）、低钾血症（10%）和痤疮性皮炎（10%），没有发生4级和5级不良反应。38%的患者需要一次减量，38%的患者需要二次减量，2名患者因为不良反应永久停药。

主要参考资料

[1]  抗癌新药-波齐替尼Poziotinib详解

[2] PCT Int. Appl., 2013051883, 11 Apr 2013