阿伐斯汀的用途及用法

背景及概述^[1]

变应性鼻炎是发生在鼻粘膜的变态反应性疾病，以鼻痒、喷嚏、鼻分泌亢进、鼻粘膜肿胀等为主要特点。本病分为常年性变应性鼻炎和季节性变应性鼻炎，后者又称“花粉症”。变应性鼻炎的发病与遗传及环境密切相关，近年来该病发病率呈上升趋势。本病的治疗主要分特异性治疗和非特异性治疗，前者主要指免疫治疗，后者主要指药物对症治疗，包括糖皮质激素、抗组胺药、肥大细胞膜稳定剂等。H₁受体抑制剂通过与组胺竞争效应细胞膜上的组胺受体而发挥其作用，迅速缓解患者的鼻痒、喷嚏和鼻分泌亢进。荨麻疹是一种常见的皮肤粘膜过敏性疾病，临床表现为皮肤粘膜-过性局限性水肿，伴有剧烈瘙痒。慢性特发性荨麻疹是一种原因不明的慢性荨麻疹，占慢性荨麻疹病例的80～90％，为一种常见的、累及皮肤或粘膜的暂时性血管反应，表现为边界清楚的，红色或白色瘙痒性水肿损害——风团和由于血管通透性增高，富含蛋白质液体外渗所致的水肿。本病的病因或机制不明确，治疗上只能作对症处理，首选药物为抗组胺药物，尤其是非镇静性H₁受体拮抗剂。由冷、热、日光、摩擦、压力等物理性刺激引起的慢性荨麻疹归类为物理性荨麻疹，常见的有皮肤划痕症、寒冷性荨麻疹、胆碱能性荨麻疹、日光性荨麻疹、压力性荨麻疹等，此类疾病多与免疫有关。

阿伐斯汀属于第二代抗组胺药，是竞争性很强的H₁受体拮抗剂，服药后30分钟即可起效，本品在传统抗组胺药安静太(Actidil)的吡啶环上加了一个极性的丙烯酸基，降低了亲脂性，故难以通过血脑屏障，嗜睡作用明显减轻，亦无明显抗胆碱作用；临床研究证实阿伐斯汀对急慢性荨麻疹、过敏性鼻炎等变态反应疾病都有较好的疗效；本品无心脏毒性反应，推荐剂量下有轻度嗜睡作用，偶有皮疹。阿伐斯汀胶囊适用于过敏性鼻炎﹑过敏性皮肤疾病﹑慢性自发性荨麻疹﹑症状性皮肤划痕症﹑胆碱性荨麻疹﹑自发的后日性寒冷感冒荨麻疹﹑湿疹痕痒等。原研厂家为GSK，1988年在英国首次上市，随后在芬兰、马来西亚、泰国等国上市。2002年GSK的阿伐斯汀胶囊在中国批准上市，商品名为欣民立，现已撤市。目前，海外只有强生集团旗下的仿制药阿伐斯汀胶囊上市。我司现在是国内生产阿伐斯汀胶囊的独家药企。

药理^[2]

阿伐斯汀是曲谱利定的衍生物，能与组胺竞争结合效应细胞上的H₁受体，从而抑制组胺引起的过敏反应。由于本药不易通过血一脑脊液屏障，因此一般不引起嗜睡不良反应，也无毒蕈碱作用。

药代动力学^[2]

口服吸收迅速而完全。约0.5h起效，T_max为1.5h，C_max为150μg/ml。分布较广。本药仅少部分(约1/7)在肝中代谢，代谢产物仍具有药理活性。血清T_1/2为1.5h，但抗组胺作用可维持8h。服用12h后，代谢物和原形药的80%随尿液排泄，原形药的13%随粪排泄。在多组剂量试验中，用药超过6d未见药物蓄积作用。

用途及用法^[2]

阿伐斯汀主要用于缓解过敏性鼻炎、枯草热以及组胺介导的皮肤过敏症。

po，8mg，1～3次/d。

不良反应^[2]

不良反应发生率7.8%，偶见皮疹、恶心、腹泻、口干和消化不良，罕见嗜睡及严重恶心。

制剂^[2]

欣民立(新敏乐)，胶囊，8mg，12粒/盒，葛兰素威康公司。

临床评价^[2]

阿伐斯汀治疗急、慢性荨麻疹，痊愈率为61.19%及64.28%，且30min内见效达26.47%。

注意事项^[2]

12岁以下儿童、孕妇及哺乳期妇女、肌酐清除率小于50ml/min以及血清肌酐浓度大于150μg/L的肾功能损害者、重度高血压、严重的冠状动脉疾病患者禁用。老年人慎用。对曲普利定或其他烷基胺类抗组胺药(如苯丙烯啶)、伪麻黄碱或其他拟交感神经药(如苯丙醇胺)过敏者，对本药也可能产生过敏。同时饮酒或服用其他中枢抑制药物时不要从事需保持高警觉性的工作。

药物相互作用^[2]

阿伐斯汀与中枢神经系统抑制药合用时，会增加中枢神经系统抑制药的不良反应，应避免合用。同时使用含酒精的饮料或药物，会增加中枢抑制，应避免合用。出现严重恶心时需停药。

制备^[3]

以2，6-二溴吡啶为起始原料，经酰化反应，HECK反应得到(E)-3-[6-[(4-甲苯基)羰基]-2-吡啶基]丙烯酸乙酯，再经Wittig反应得到(E)-6-[(E/Z)-3-(1-吡咯烷基)-1-(4-甲基苯基)丙烯基]-2-吡啶丙烯酸乙酯，经酸转化，水解，重结晶得阿伐斯汀。

1）2-溴-6-(4-甲苯酰基)吡啶(3)

N2保护下，2(11.7g，0.0494mol)，无水乙醚(120mL)，降温至-50℃，滴加入1.6mol·L-1正丁基锂/正已烷溶液(32mL，0.0512mol)，加毕于-50℃反应45min。滴加对甲苯腈(6g，0.0512mol)/无水乙醚(30mL)溶液，体系为玫瑰红色。加毕于-50℃反应3h，然后加入2mol·L-1盐酸(120mL)，搅拌10min，抽滤，滤饼水洗两次，得灰白色固体，95%乙醇(150mL)重结晶，干燥得白色固体3(7.1g，收率52%)，mp97～99℃。

2）(E)-3-[6-[(4-甲苯基)羰基]-2-吡啶基]丙烯酸乙酯(4)　

3(27.6g，0.1mol)，丙烯酸乙酯(14.7mL，0.135mol)，三乙胺(31.3mL，0.225mol)，醋酸钯(0.276g)，三苯基膦(0.552g)和N，N-二甲基甲酰胺(280mL)，回流反应6h，反应结束后，减压蒸去半体积溶剂，冷却至室温后倾入800mL水中，搅拌30min，抽滤，滤饼水洗二次，滤饼用95%乙醇(180mL)重结晶，得类白色固体4(24.5g，收率83%)，mp110～112℃。

3）(E)-6-[(E/Z)-3-(1-吡咯烷基)-1-(4-甲基苯基)丙烯基]-2-吡啶丙烯酸乙酯(6)　

N2保护下，三苯基-2-吡咯烷乙基磷溴化物自制，(24.6g，0.0559mol)，甲苯(210mL)，冰浴冷却至0℃，缓缓加入1.6mol·L-1正丁基锂/正已烷溶液(37mL，0.0592mol)，控制内温≤5℃，加毕于室温反应6h，滴加4(13.2g，0.045mol)/甲苯(140mL)溶液，加毕于75℃反应3h，室温过夜。加入2mol·L-1盐酸(140mL)，搅拌15min。分液，弃有机层，水层用甲基叔丁基醚(30mL×3)洗涤，水层加入甲基叔丁基醚(200mL)，用浓氨水调pH=9，分液，有机层用水(20mL×3)洗涤，有机层用无水MgSO4干燥3h，过滤，滤液浓缩，得深红色油状物6(16.4g，收率97.5%，HPLC测定E/Z约为5∶6)。

4）阿伐斯汀(1)　

6(10g，0.0265mol)，98%浓硫酸(16mL)，120℃反应10min，冷却后，加入甲醇(110mL)，回流1h，减压蒸除约50mL甲醇，倾入200g碎冰中，加入甲基叔丁基醚(100mL)，浓氨水调pH=9，分液，水层用醚(20mL×2)提取，合并醚层。醚液用水洗三次，减压浓缩，得深红色油状物(HPLC测定E/Z约为7∶3)，用95%乙醇(90mL)溶解，加入2mol·L-1氢氧化钠(20mL)，回流30min，减压除去乙醇，剩余液用1mol·L-1硫酸溶液调pH=7，减压蒸干，得红色固体。用热异丙醇(20mL×4)提取，合并提取液，4℃析晶过夜，过滤得粗品1，粗品用异丙醇重结晶，得白色固体1(3.93g，收率42.4%)，mp222～224℃(分解)

主要参考资料

[1] CN201810216929.6阿伐斯汀胶囊及其制备方法

[2] 最新药物手册

[3] 阿伐斯汀的合成研究